У 1448 г. вялікі князь Казімір Ягайлавіч заключыў дагавор з маскоўскім князем, у якім былі вызначаны тэрыторыі, што павінны былі знаходзіцца пад кантролем двух цэнтраў збірання рускіх зямель. ВКЛ кантралявала Вярхоўскія княствы, Ноўгарад і Пскоў.

У канцы 1480 — пачатку 1490-х гг. пачаў нарастаць крызіс узаемаадносін паміж дзяржавамі. Узнікла праблема памежных тэрыторый паміж ВКЛ і Маскоўскім княствам. Гэта дазваляла лёгка знаходзіць падставы для ваенных дзеянняў і прывяло да шырокамаштабных войн. Іх вынікам стала пераразмеркаванне зямель Усходняй Еўропы на карысць Маскоўскага княства.

Паміж Вялікім Княствам Літоўскім і Маскоўскай дзяржавай у канцы XV — першай палове XVI ст. адбылося пяць памежных войнаў.

Так, за час праўлення Аляксандра адбыліся два канфлікты — вайна 1492—1494 гг. і вайна 1500—1503 гг. Першая з іх неафіцыйна пачалася яшчэ з сярэдзіны 1480-х гг. і была выклікана «ад’ездам» шэрагу ўдзельных князёў у Маскву (Абаленскіх, Варатынскіх і інш.). Яны не толькі мянялі сюзэрэна, але і прызнавалі памежныя княствы тэрыторыяй іншай дзяржавы. Адкрытае супрацьстаянне войск Княства і Маскоўскай дзяржавы прывяло да страты бранскіх і северскіх зямель. Рэванш чакалі ад кампаніі 1500 г. Аднак войска ВКЛ было разгромлена на рацэ Вядроша, шмат воінаў разам з гетманам апынулася ў палоне. Дзяржава была не гатова да вайны. Патрабаваліся вайсковыя рэформы і дакладна акрэсленая знешняя палітыка.

У часы кіравання Жыгімонта Старога ВКЛ правяло тры вайны з Маскоўскай дзяржавай: у 1507—1508 гг., у 1512—1522 гг. (Дзесяцігадовая вайна) і ў 1534—1537 гг. (Старадубская вайна). Іх вынікам стала страта Смаленскага княства і частковае вяртанне Севершчыны і Пасожжа. Найбуйнейшай па колькасці ўдзельнікаў стала бітва пад Оршай 8 верасня 1514 г. Падчас яе войскі ВКЛ на чале з гетманам Канстанцінам Астрожскім правялі наступальную аперацыю і прымусілі маскоўскія атрады адступіць з тэрыторыі сучаснай Беларусі.

У выніку «памежных» войнаў Вялікае Княства Літоўскае страціла трэцюю частку сваёй тэрыторыі, аднак пераразмеркаванне зямлі дазволіла ВКЛ пазбавіцца значнай часткі незаселеных тэрыторый, кансалідаваць шляхту вакол ідэі абароны краіны, рэфармаваць войска і сістэму кіравання. Таксама з’явілася новая дзяржаўная граніца, якая стала вызначанай усходняй граніцай беларускай народнасці. Завяршылася фарміраванне тут «рускай» ідэнтычнасці, у адрозненне ад «маскоўскай» на ўсходзе.