П.Я.Григорьев, А.И.Вялков, Э.П.Яковенко,
А.В.Яковенко, А.Н.Поляков, П.В.Гуляев
(МЗ РФ и
РГМУ)
По данным регистрации
заболеваемости в России каждый десятый взрослый
житель страдает тем или иным заболеванием
органов пищеварения. В некоторых регионах
заболеваемость существенно превосходит средние
показатели по стране. Особенно значительное и
повсеместное распространение среди взрослого и
даже детского населения имеет язвенная болезнь (ЯБ)
и сопутствующий ей хронический активный
гастродуоденит. Из числа больных ЯБ, находящихся
под диспансерным наблюдением, каждый девятый
поступает в стационар в связи с возникающими
осложнениями (язвенное кровотечение, перфорация
язвы и др.), по поводу которых по жизненным
показаниям большинство подвергается операции.
От осложнений, связанных с неадекватным
медикаментозным лечением больных ЯБ, в России
ежегодно умирает около 6000 человек в
трудоспособном возрасте.
Более ста лет назад было
установлено, что язвы в слизистой оболочке (СО)
желудка и двенадцатиперстной кишки образуются в
результате преобладания агрессивных факторов (в
основном соляная кислота и пепсин) над защитными
свойствами гастродуоденальной СО (секреция
слизи и бикарбонатов, локальный синтез
простагландинов, покровный эпителий с
достаточной регенерацией, сохранное
кровоснабжение и др.). Ранее считалось, что данные
нарушения связаны с воздействием стрессов,
нарушением питания, курением, приемом крепких
алкогольных напитков, отягощенной
наследственностью. В действительности же
оказалось, что усиление эндогенных факторов
агрессии(избыточное кислотообразование) и
ослабление резистентности гастродуденальной СО
(гастрит, дуоденит) обусловлены заселением СО
желудка и двенадцатиперстной кишки
спиралевидными бактериями, получившими название
Helicobacter pylori (Нр).
При определении показаний к
антибактериальной терапии и оценке ее
эффективности при различных клинических
вариантах Нр-инфекции необходимо учитывать, что
геликобактериоз - одна из наиболее
распространенных инфекций человека, , которая
обусловливает развитие гастрита и дуоденита и
является ведущим патогенетическим механизмом ЯБ
двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), ЯБ желудка (ЯБЖ),
лимфомы желудка низкой степени
злокачественности и рака желудка.
В связи с этим стало ясно, что
принцип медикаментозной терапии ЯБЖ и ЯБДПК
должен состоять в обязательном использовании
препаратов с антикислотной и антибактериальной (антигеликобактерной)
активностью.
Современные антикислотные
препараты обеспечивают: снижение агрессивного
действия соляной кислоты и пепсина на СО
оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки;
быстрое купирование симптомов заболевания;
рубцевание язв; создание оптимального
интрагастрального уровня рН для местного
действия большинства антибактериальных средств.
В то же время при использовании блокаторов
протонной помпы в виде монотерапии возможна
транслокация Нр из антрального отдела в тело
желудка, что снижает эффект антигеликобактерной
терапии.
Эрадикация (уничтожение) Нр с
помощью адекватных комбинаций
антибактериальных средств способствует:
регрессии воспалительно-дистрофических
изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки;
восстановлению защитных свойств СО
гастродуоденальной зоны; существенному снижению
частоты рецидивов язвенной болезни (с 60 - 70% до 1 - 3%
в течение двух лет наблюдений), а следовательно и
ее осложнений; профилактике развития мальтомы и
рака желудка.
Под
эрадикацией подразумевают полное уничтожение
вегетативных и кокковидных форм Нр в СО желудка и
двенадцатиперстной кишки. Диагностика
эрадикации Нр должна осуществляться не ранее 4
недель после окончания антихеликобактерной
терапии и также любого другого лечения,
способного подавлять жизнедеятельность
бактерии (препараты висмута, антибактериальные
средства, блокаторы H+K+АТФазы, Н2-блокаторы).
Эрадикация
Нр устанавливается не менее чем двумя из
нижеуказанных методов:
уреазный
дыхательный тест - выявление в выдыхаемом
воздухе изотопов 14С и 13С, которые образуются в
желудке при расщеплении выпитой меченной
мочевины под действием уреазы Нр;
гистологический
- обнаружение Нр в биоптатах СО, взятых не менее
чем из трех участков желудка (2 - из тела и 1 - из
антрального отдела), при окраске их по Гимзе,
Вартину-Старри, Генте или толуидиновым синим;
уреазный
биопсионный тест - определение уреазной
активности Нр в биоптатах СО из тех же зон
желудка (Clo-тест, Денол-тест и др.);
бактериологический
- рост Нр из биоптатов СО, взятых из вышеуказанных
участков желудка.
Из антикислотных препаратов
оправдано применение ингибиторов Н+К+ АТФазы (омепразол,
пантопразол, лансопразол) и блокаторов Н2-рецепторов
гистамина (ранитидин или фамотидин) по схемам,
представленным в таблице 1.
Таблица
1
Схемы назначения
основных антикислотных препаратов при язвенной
болезни
Препарат,
дозы, время приема
|
Продолжительность
лечения |
1.Омепразол (лосек, зероцид и др.син.)20
мг в 8 и 20 ч, затем
|
7 - 14 дней на период антибактериальной
терапии |
Омепразол 20 мг в 8ч |
до 8 недель при ЯБЖ и
до 6 недель при ЯБДПК |
2.Ранитидин (зантак и
др.син) 150-300 мг в 8 и
20 ч, затем
|
7 - 14 дней на период
антибактериальной терапии |
Ранитидин 300 мг в 20 ч |
до 12
недель при ЯБЖ и до 8 недель при ЯБДПК |
3. Фамотидин (гастроседин,
квамател, ульфамид и др.син)
20 - 40 мг в 8 и 20
ч,
затем
|
7 - 14 дней на период антибактериальной
терапии |
Фамотидин 40 мг в 20 ч |
до 12 недель при ЯБЖ и
до 8 недель при ЯБДПК |
В основной перечень препаратов с
антигеликобактерной активностью экспертами ВОЗ
включены метронидазол (тинидазол), кларитромицин,
амоксициллин, тетрациклин и коллоидный
субцитрат висмута (КСВ).
Метронидазол (трихопол и др. син.) и
тинидазол, повреждая ДНК бактерий, ингибируют их
репликацию. Являются базисными препаратами трех-
и четырехкомпонентных эрадикационных схем.
Метронидазол назначается по 0,25 г 4 раза или 0,4 -
0, 5 г 2 раза в день, а тинидазол по 0,5 г 2 раза в день,
оба принимаются в конце еды в течение 7 - 14 дней.
Имеются данные о развитии резистентности Нр к
метронидазолу в тех случаях, если он принимается
в виде монотерапии или низких дозах.
Кларитромицин (клацид) подавляет
синтез белка в рибосомах бактерий, оказывает
бактериостатический эффект в отношении Нр.
Назначается по 0,25 г или по 0,5 г 2 раза в день в
конце приема пищи в течение 7 - 14 дней. При
использовании препарата в качестве монотерапии
иногда к нему у Нр развивается резистентность.
Амоксициллин (флемоксин, солутаб,
хиконцил и др.син.) нарушает синтез
гликопротеидов в стенке бактерий и обладает
бактериоцидным эффектом в отношении Нр, который
существенно возрастает в нейтральной среде.
Препарат назначается по 0,5 г 4 раза в день или по 1,0
г 2 раза в день в конце приема пищи в течение 7-14
дней в зависимости от комбинации. Резистентность
Нр к амоксициллину развивается редко.
Тетрациклин оказывает
бактериоцидное влияние на Нр благодаря
подавлению синтеза белка бактериальной клетки.
Препарат активен при низких значениях рН.
Резистентности Нр к препарату не возникает.
Обычно назначается по 0,5 г 4 раза или по 1,0 г 2 раза
в день во время еды, курс 10-14 дней.
Соединения висмута, особенно
коллоидный субцитрат (де-нол, вентрисол и др.син.)
являются бактериоцидными препаратами местного
действия. Они препятствуют адгезии Нр к эпителию
СО и разрушают целостность стенки бактерии.
Назначаются по 120 мг 4 раза или по 108 мг 5 раз в день,
или по 240 мг 2 раза в день, принимаются натощак за 30
мин до еды или спустя 2 ч после приема пищи в
течение 7-14 дней.
Пилорид (ранитидин висмут цитрат) -
новое химическое соединение, разработанное
специально для эрадикации Нр, обладает
антикислотным эффектом ранитидина и
антигеликобактерным и цитопротективным
действием висмута. Назначается по 400 мг 2 раза в
сутки. Пилорид, как и другие препараты висмута,
предупреждает появление
антибиотикорезистентных штамов Нр в процессе
лечения.
Программа лечения больных ЯБ,
ассоциированной с Нр, включает:
обучение
больных с целью достижения партнерства в лечении
и повышение ответственности за выполнение
рекомендаций врача (режим питания и приема
лекарств, прекращение курения и т.д.);
оценку
тяжести течения ЯБ с учетом анамнеза, клинико-эндоскопических
проявлений, тестов на Нр и результатов
предшествующей терапии;
разработку
индивидуального плана курсовой комбинированной
антигеликобактерной и антикислотной терапии, а
также пролонгированной или прерывистой терапии
“по требованию” для профилактики обострений и
осложнений ЯБ, включая язвенное кровотечение.
Современное лечение язвенной
болезни предусматривает проведение одно-двухнедельной
эрадикационной терапии, по окончании которой
продолжается прием антисекреторного препарата в
полной суточной дозе: блокаторы Н+К+АТФазы - в
утренние часы, Н2-блокаторы - в 19-20 часов, а
пилорида по 400 мг 2 раза в день до рубцевания язв,
эрозий и купирования активности гастрита и
дуоденита. Средняя продолжительность лечения
составляет 6-8 недель при ЯБДПК и 8-12 недель при ЯБЖ.
При ЯБ, осложненной кровотечением,
наряду с эндоскопической остановкой последнего (диатермокоагуляция
и др.), необходимо внутривенное инфузионное
введение лосека 40 мг или 100 мг зантака или 40 мг
кваматела в 100 мл физиологического раствора и
сразу же приступить при отсутствии
противопоказаний к приему внутрь
соответствующего антикислотного препарата в
комбинации с антигеликобактерной терапией. Если
прием внутрь комбинации препаратов из-за
выраженных диспепсических расстройств
оказывается невозможным, то необходимо
продолжить парентеральное введение одного из
антикислотных препаратов (зантак 50 мг или
квамател 20 мг или лосек 40 мг ) с интервалами в 8
часов до 3-5-суток и далее проводить вышеуказанную
противоязвенную терапию.
Отечественный и зарубежный научный
и клинический опыт показал, что в практике
целесообразно использовать только те
медикаментозные комбинации и схемы лечения,
которые обеспечивают уничтожение бактерий при
продолжительности курса лечения в 7-14 дней как
минимум у 80% больных и не вызывают развитие
побочных эффектов, требующих отмены терапии. При
язвенной болезни, ассоциированной с Нр,
высокоэффективными эрадикационными схемами
признаны однонедельная трехкомпонентная (“тройная”)
терапия, включающая блокатор Н+К+АТФазы в
сочетании с двумя антибиотиками, или пилорид с
двумя антибиотиками, и четырехкомпонентная
терапия (“квадритерапия”), включающая
блокатор Н+К+АТФазы или реже блокатор Н2-рецепторов
гистамина в сочетании с препаратом висмута и
двумя антибиотиками. Дозы и кратность приема
антибактериальных средств могут вариироваться,
но чаще используются схемы, в которых суточная
доза препаратов разделена на 2 приема.
Схемы однонедельной
трехкомпонентной эрадикационной терапии с
использованием блокатора Н+К+АТФазы включают
омепразол (20 мг 2 раза в день ) или пантопразол (40
мг 2 раза в день), или лансопразол ( 30 мг 2 раза в
день ) в следующих сочетаниях: с метронидазолом 400
мг 2 раза в день и кларитромицином 250-500 мг 2 раза в
день, или с метронидазолом в тех же дозах и
амоксициллином 500 мг 3 раза или 1,0 г 2 раза в день,
или с кларитромицином 500 мг и амоксициллином 1,0 г -
оба принимаются 2 раза в день.
Однонедельная тройная терапия с
пилоридом предусматривает прием его по 400 мг 2
раза в день в комбинации с метронидазолом 400 мг 2
раза в день и кларитромицином 250 мг 2 раза в день
или метронидазолом 400 мг 2 раза в день и
амоксициллином 1000 мг 2 раза в день или с
метронидазолом 400 мг 2 раза в день и тетрациклином
500 мг 2 раза в день. Эффективной оказалась и
двухкомпонентная терапия , включающая пилорид 400
мг 2 раза в день в комбинации с кларитромицином 500
мг 2 раза в день при продолжительности лечения в
течение 14 дней.
Однонедельная четырехкомпонентная
терапия включает блокатор Н+К+АТФазы в
стандартной дозировке (например, омепразол 20 мг 2
раза в день или пантопразол 40 мг 2 раза в день, или
лансопразол 30 мг 2 раза в день) в сочетании с
коллоидным субцитратом висмута (де-нол или
вентрисол 120 мг 4 раза в день), тетрациклином (500 мг
4 раза в день) и метронидазолом (250 мг 4 раза в день).
Вместо блокатора Н+К+АТФазы можно использовать
блокатор Н2-рецепторов гистамина (ранитидин 150-300
мг 2 раза в день или фамотидин 20-40 мг 2 раза в день),
а вместо метронидазола применять тинидазол (500 мг
2 раза в день). Кроме того, как вариант
четырехкомпонентной терапии можно использовать
стандартизированный препарат “гастростат”,
который включает таблетки, содержащие калиевую
соль двузамещенного цитрата висмута (108 мг),
тетрациклина гидрохлорид (250 мг) и метронидазол
(200 мг). Одновременно принимается по 1 таблетке
вышеуказанных препаратов (3 таблетки) 5 раз в день
через равные промежутки времени в течение 10 дней
в сочетании с двухкратным приемом блокатора Н+К+АТФазы
или блокатора Н2-рецепторов гистамина (например,
омепразол 20 мг 2 раза в день или зантак 150 мг 2 раза
в день или фамотидин 20 мг 2 раза в день).
При выборе конкретной
эрадикационной схемы учитываются многие факторы:
дисциплинированность больного, т.е. его
способность провести данное лечение, наличие
аллергии к препаратам, стоимость терапии, а также
учет преимуществ и недостатков каждой из них.
Преимуществами трехкомпонентных схем,
включающих блокатор Н+К+ АТФазы плюс два
антибиотика, являются: быстрое купирование
симптомов болезни, низкий уровень побочных
эффектов, а небольшое количество таблеток и двух
разовый их прием делает ее простой в
использовании.. Недостатками данных схем
являются развитие резистентности Нр к
антибактериальным препаратам ( метронидазолу,
кларитромицину и реже к амоксициллину) в
процессе лечения; транслокация Нр из антрального
отдела в тело желудка в случаях
нечувствительности микроорганизма к
применяемым антибиотикам.
Преимуществами висмутсодержащих
эрадикационных схем (пилорид с двумя
антибиотиками или четырехкомпонентная терапия)
являются: эффективность их даже у больных,
инфицированных резистентными к антибиотикам
штамами Нр; предупреждение развития
нечувствительности Нр к антибиотикам,
повышение протективных свойств СО желудка и
двенадцатиперстной кишки, способность
инактивировать пепсин, а при использовании
пилоридсодержащих комбинаций - небольшое
количество таблеток и двухкратный их прием.
Основные недостатки четырехкомпонентной
вмсмутсодержащей терапии - необходимость приема
большого количества таблеток, что делает это
лечение трудновыполнимым, и развитие побочных
эффектов у 30-50% больных, особенно при
двухнедельном курсе лечения.
При использовании представленных
схем лечения у большинства больных симптомы
заболевания купируются к 3-7 дню. Частота
рубцевания язв к окончанию четырехнедельного
курса терапии составляет 94 -98 % при дуоденальной и
80 - 92 % при желудочной локализации. Эрадикация Нр
при использовании тройной терапии, включающей
омепразол и два антибиотика, обычно составляет
80-90%, а при использовании четырехкомпонентной
висмутсодержащей терапии она достигает 96%.
Аналогичные результаты по эрадикации Нр
наблюдаются при семидневной терапии пилоридом в
сочетании с кларитромицином и метронидазолом.
Если вместо омепразола и других блокаторов Н+К+АТФазы
(пантопразол, лансопразол) в указанных схемах
используется ранитидин (зантак и др.син.) или
фамотидин (гастросидин, квамател, ульфамид и др.син.),
то частота эрадикации Нр несколько уменьшается,
но превышает 80%.
Эффективность эрадикационной
терапии существенно снижается при наличии
резистентности бактерии к препарату,
включенному в комбинацию, при несоблюдении
больным режима приема лекарственной комбинации,
а также при предшествующем лечении омепразолом в
виде монотерапии. Если проводимая схема лечения
не привела к эрадикации Нр, следует считать, что
бактерия устойчива к препаратам, входящим в
данную комбинацию. В такой ситуации больным ЯБ
назначаются непрерывное поддерживающее лечение
антисекреторным препаратом, а для эрадикации Нр
используется висмутсодержащая схема
антигеликобактерной терапии, но с другим набором
антибиотиков. При отсутствии эффективности
повторного курса лечения необходимо определить
чувствительность штама Нр ко всему спектру
используемых антибактериальных препаратов.
После рубцевания язв и успешной
эрадикации Нр лечение прекращается. Для
предупреждения рецидивов ЯБ используются два
вида профилактического лечения:
1)
непрерывная поддерживаящая терапия
антисекреторным препаратами в половинной
суточной дозе в течение месяцев и даже лет;
2)
терапия “ по требованию”,
предусматривающая возобновление приема одного
из антисекреторных препаратов в полной суточной
дозе в течение 2 - 3 дней, а затем в половинной - 2
недели при появлении симптомов, характерных для
обострения ЯБ. При отсутствии эффекта или при
рецидивировании симптомов ЯБ после отмены
данной терапии рекомендуется провести
эзофагогастродуоденоскопию.
Длительная непрерывная
поддерживающая терапия антисекреторными
препаратами в половинной суточной дозе
проводится больным при отрицательном эффекте
эрадикационной терапии, при наличии рефлюкс-эзофагита,
при осложненных язвах, при необходимости
приема нестероидных противовоспалительных и
других “ ульцерогенных “ препаратов, в возрасте
старше 60 лет.Терапия “ по требованию”
назначается больным с зарубцованными язвами и с
достоверной эрадикацией Нр.
Рецидивы ЯБ, ассоциированной с Нр,
возникшее в течение первого года после
эрадикационной терапии обусловлены, главным
образом, реактивацией супрессированной Нр-инфекции.
Повторное заражение (реинфекция) Нр наблюдается
редко (около 3% случаев), возникает в поздние сроки
(более года после успешного
антигеликобактерного лечения) и при этом
выявляются генетически различные штамы
микроорганизма.
Таким образом, современная
медикаментозная курсовая терапия ЯБДПК и ЯБЖ
может обеспечить безрецидивное течение этих
заболеваний и избавить больных от возможных
тяжелых осложнений. При этом в большинстве
случаев лечение может проводиться в амбулаторно-поликлинических
условиях. Успех терапии зависит не только от
назначения врачом оптимальной медикаментозной
комбинации, но и в значительной степени от ее
реализации с участием пациента. Естественно, это
становится возможным, если все больные ЯБ будут
находится под диспансерным наблюдением и если им
будет обеспечена после соответствующего
обследования адекватная терапия современными
медикаментозными комбинациями.
Литература:
1.Григорьев П.Я., Яковенко А.В.
Справочное руководство по гастроэнтерологии. М.,
1997, 410 с.
2.Диагностика, лечение и профилактика
обострений и осложнений кислото-зависимых и
геликобактерзависимых заболеваний. МЗ РФ.
Методические указания. 1997, 30 с.
3.Златкина А.Р. Фармакотерапия
хронических болезней органов пищеварения. М., 1997,
240 с.
4.Комаров Ф.И. (ред.) с соавт. Болезни
пищевода и желудка. М., 1995, 220 с.
5.Логинов А.С. с соавт.Язвенная болезнь
и Нр: новые аспекты патогенетической терапии. М.,
Медицина, 1995, 230 с. |