Вы здесь:
Рефераты и курсовые по медицине
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. ПУТИ УВЕЛИЧЕНИЯ ИНФОРМАТИВНОСТИ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ В ДЕРМАТОЛОГИИ
Автор: Г. А. Петрова, Е. Н. Дерпалюк, Н. Д. Гладкова, Н. К. Никулин, Р. Р. Иксанов, В. М. Геликонов, Г. В. Геликонов, Е. А. Донченко
Г. А. Петрова1 , Е. Н. Дерпалюк2 , Н. Д. Гладкова1 , Н. К. Никулин1 , Р. Р. Иксанов3 , В. М. Геликонов3 , Г. В. Геликонов3 , Е. А. Донченко3
1 Нижегородская государственная медицинская академия,
2 Нижегородский научно-исследовательский кожно-венерологический институт,
3 Институт прикладной физики РАН, Нижний Новгород
Кожа - наиболее доступный объект исследования методом оптической когерентной томографии (ОКТ). Однако процессы кератинизации и многослойная сложная структура органа, ответственные за интенсивное рассеяние зондирующего излучения, могут служить причиной ограничений ОКТ именно в дерматологии.
Цель нашей работы - исследование возможностей классической ОКТ в диагностике дерматозов и улучшения информативности метода за счет иммерсионного просветления и числовой обработки ОКТ-изображений.
Использовали ОКТ-устройство, сконструированное в Институте прикладной физики (ИПФ) РАН со следующими техническими характеристиками: длина волны излучения - 1300 нм; мощность источника излучения - 2 мВт; мощность на объекте - 0,75 мВт; пространственное разрешение - 15 - 20 мкм; глубина сканирования - до 1,5 мм; поперечный диапазон сканирования - 1,8 мм; время получения двумерного изображения 200×200 точек - 1,5 - 2 с.
Исследования проводили на базе Нижегородского научно-исследовательского кожно-венерологического института. Обследовали 25 здоровых добровольцев и 240 больных с различными болезнями кожи, у которых получили письменное согласие на проведение исследования. Ввиду безопасности и неинвазивности исследования проводились in vivo.
Работа включала: клиническую диагностику; классическое ОКТ-исследование; ОКТ-исследование с иммерсией; цифровую обработку ОКТ-изображений; проведение тестов "слепого" распознавания ОКТ-изображений.
В качестве иммерсионных средств использовали накожно глицерин и пропиленгликоль, которые наиболее совместимы с тканями и жидкостями человеческого организма.
Проводили поиск оптимального времени контакта этих средств с кожей для получения максимальной глубины и наилучшего контраста ОКТ-изображений. С этой целью ОКТ-исследования проводили до нанесения, непосредственно после и через 20, 40, 60 и 80 мин после нанесения иммерсионного средства.
Оценку ОКТ-изображений осуществляли с помощью пакета программ, разработанных в лаборатории биофотоники ИПФ РАН, обеспечивающих их числовую обработку с применением вейвлет-анализа, позволяющего контрастировать на преобразованных ОКТ-изображениях области с разной интенсивностью сигнала (рассеянной назад частью зондирующего излучения) [1] и графическое выражение изменения интенсивности отраженного излучения.
Визуальный анализ ОКТ-изображений позволяет прежде всего фиксировать структурные изменения кожи, отражающиеся в изменении числа ОКТ-слоев изображения и появлении контрастных ярких или темных областей, связанных с резкими изменениями интенсивности отраженного сигнала. Однако нарушения на клеточном и субклеточном уровнях внутри тканевых слоев могут сопровождаться относительно слабым изменением ОКТ-характеристик ткани. Кроме того, ОКТ-изображения характеризуются угасанием яркости изображения (интенсивности регистрируемого сигнала) с глубиной и достаточно большим уровнем шума, что является следствием рассеяния света в мутной среде. Поэтому одни и те же контрастные включения могут иметь разную яркость на изображении в зависимости от их расположения относительно верхней границы ОКТ-изображения.
Математические методы оценки ОКТ-изображений основаны на непрерывном вейвлет-преобразовании с использованием базисной функции типа МНАТ (Mexican Hat). Подобный метод позволяет анализировать сложно структурированные изображения, выделяя наиболее информативную составляющую. Непрерывное вейвлет-преобразование имеет несколько дополнительных преимуществ при анализе ОКТ-изображений, при этом фильтруются шумы и минимизируется эффект затухания ОКТ-сигнала с глубиной, что позволяет идентифицировать даже минимально яркие элементы на всей глубине ОКТ-изображения.
Вейвлет-образ состоит из синих и желтых участков, которые характеризуют локальные темные (отражающие низкую интенсивность сигнала) и яркие (отражающие высокую интенсивность сигнала) области исходного ОКТ-изображения заданного масштаба. Яркость синих и желтых участков на преобразованном изображении характеризует величину перепада яркости определенной области ОКТ-изображения относительно локального фона.
На рис. 1 представлены исходное ОКТ-изображение толстой и тонкой кожи, вейвлет-образы исходных ОКТ-изображений и графики изменения интенсивности отраженного сигнала с глубиной,
стр. 10
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 1. Цифровая обработка ОКТ-изображений здоровой кожи: а, г - исходные ОКТ-изображения тонкой (а) и толстой (г) кожи; б, д - графическое изображение изменения интенсивности отраженного сигнала с глубиной; в, е - результаты вейвлет-преобразования соответствующих ОКТ-изображений
величина пиков которого соответствует степени яркости определенных участков исходных и преобразованных ОКТ-изображений, что характеризует максимально и минимально рассеивающие структурные элементы исследуемого участка кожи.
Нами было проведено 2 теста "слепого" распознавания ОКТ-изображений. 1-й тест включал 51 изображение, полученное при ОКТ-исследованиях при 3 дерматозах: псориазе (21 изображение), красном плоском лишае (15 изображений) и диффузном нейродермите (15 изображений). Критерием отбора дерматозов для создания тестовых заданий служило их клиническое сходство и необходимость дифференциального диагноза между ними.
2-й тест повторял по содержанию 1-й, однако содержал ОКТ-изображения, полученные после 60 - 80-минутной экспозиции глицерина.
Задача "слепых" исследований сводилась к определению принадлежности каждого из ОКТ-изображений тому или иному дерматозу на основании сформулированных признаков.
В проведении теста участвовали 9 квалифицированных врачей-дерматологов, не знакомых с методикой исследования, но одинаково хорошо знающих морфологию и патоморфологию кожи. Они не имели никакой информации ни об одном из предложенных случаев.
Методика проведения теста включала 2 этапа: 1-й - ознакомление участников с набором типичных для каждого дерматоза обучающих ОКТ-изображений (выявляемых не менее чем в 70% случаях), сопровождаемых перечнем характерных признаков и параллельными гистологическими изображениями; 2-й - непосредственное распознавание зашифрованных изображений (на том же компьютере, при тех же значениях яркости и контрастности) с фиксацией ответов.
По результатам тестов определялись чувствительность, специфичность и диагностическая точность метода. О диагностической ценности метода судили по согласованности ответов специалистов одинаковой квалификации, используя для оценки согласия индекс к [2, 3].
Результаты использования цифровой обработки ОКТ-изображений. Установлено, что ОКТ-изображение здоровой кожи любой анатомической принадлежности включает 5 горизонтально ориентированных слоев:
1) поверхностный, яркий, тонкий, однородный, одинаковой высоты на всем протяжении; соответствует поверхностной части рогового слоя с рыхлым расположением чешуек (определенный вклад в его формирование вносят резкие различия показателей преломления на границе сред кожа - воздух);
2) более темный, однородный, одинаковой высоты на всем протяжении; соответствует среднему и нижнему отделам рогового слоя с плотно прилегающими чешуйками;
3) яркий, однородный, одинаковой высоты на всем протяжении; соответствует надсосочковой зоне клеточных слоев эпидермиса;
4) более темный, неоднородный с регулярным чередованием ярких и менее ярких участков; соответствует зоне взаимного проникновения эпидермальных выростов (яркие участки) и сосочков дермы (темные участки);
5) располагающийся в нижней части ОКТ-изображения, темный, неоднородный с выделением округлых и овальных областей минимального рассеяния; соответствует верхней части сетчатого слоя дермы с сосудами.
Методы цифровой обработки ОКТ-изображений здоровой кожи убедительно подтвердили их 5-слойную структуру (см. рис. 1).
Наибольшая величина отраженного сигнала в пределах 1-й 3-го ОКТ-слоев при его графическом изображении объективно подтверждает более выраженные рассеивающие свойства соответствующих слоев эпидермиса. Уменьшение интенсивности отраженного сигнала в пределах 4-го ОКТ-слоя свидетельствует о менее выраженных рассеивающих свойствах соответствую-
стр. 11
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 2. Цифровая обработка ОКТ-изображения паракератоза и акантолиза при псориазе
Рис. 3. Цифровая обработка ОКТ-изображения гиперкератоза, истончения мальпигиева слоя и воспаления при дискоидном эритематозе
Рис. 4. Цифровая обработка ОКТ-изображений спонгиоза (а) и спонгиотического пузырька (б)
Рис. 5. Цифровая обработка ОКТ-изображения акантолиза при вульгарной пузырчатке
щей ему зоны дермоэпидермального соединения. А наименьшая величина полезного сигнала в пределах 2- и 5-го слоев отражает оптическую однородность соответствующих им среднего и нижнего отделов рогового слоя эпидермиса и сетчатого слоя дермы.
Максимально выраженные отличия величин регистрируемого сигнала, характеризующих 1-, 2- и 3-й ОКТ-слои, соответствуют наибольшей контрастности и четкости границ между указанными слоями ОКТ-изображения здоровой кожи. Менее выраженные отличия величин регистрируемого сигнала, характеризующих 3-й 4-й и в большей степени 4- и 5-й ОКТ-слои, отражают меньшую степень контраста границ между 3- и 4-м и, особенно, между 4- и 5-м слоями.
стр. 12
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 6. Цифровая обработка ОКТ-изображения нарушения дермо-эпидермальных связей при дерматозе Дюринга
Рис. 7. Цифровая обработка ОКТ-изображений серозного воспаления при многоформной экссудативной эритеме (а) и продуктивного воспаления при Т-клеточной лимфоме (б)
Рис. 8. Цифровая обработка ОКТ-изображения некроза дермы при липоидном некробиозе
Рис. 9. Цифровая обработка ОКТ-изображения патологии соединительной ткани при ограниченной (бляшечной) склеродермии (индуративная стадия)
Благодаря способности контрастировать области с разной интенсивностью сигнала вейвлет-преобразование ОКТ-изображений также подтвердило 5-слойную горизонтальную структуру ОКТ-изображения здоровой кожи.
При этом зоны преобразованного ОКТ-изображения, имеющие голубую окраску, являются ОКТ-эквивалентом локальных слабо рассеивающих структур кожи и соответствующих участков ОКТ-изображения, характеризующихся слабой интенсивностью сигнала (максимальная яркость синего цвета соответствует наиболее резкому угасанию локальной интенсивности сигнала). Зоны же преобразованного ОКТ-изображения желтого цвета являются ОКТ-эквивалентом сильно рассеивающих структур кожи и соответствующих участков ОКТ-изображения, характеризующихся высокой интенсивностью сигнала (максимальная яркость желтого цвета соответствует наиболее резкому усилению локальной интенсивности сигнала).
стр. 13
--------------------------------------------------------------------------------
При использовании разных масштабов базисной вейвлет-функции появляется возможность выявить контрастные различные по размеру компоненты изображения. Поскольку ОКТ-изображение кожи содержит большое количество элементов разного масштаба, то для полного представления обо всех компонентах изображения мы проанализировали вейвлет-образы, полученные в полном диапазоне масштабов, вплоть до размера пикселов ОКТ-изображения.
Наиболее информативным для анализа ОКТ-изображений кожи оказался масштаб, близкий к характерному размеру основных элементов ОКТ-изображения, который варьирует в диапазоне 0,1 - 0,4 мм.
В ходе исследований установили, что числовая обработка ОКТ-изображений значительно облегчает обнаружение ОКТ-образов основных патологических процессов и увеличивает надежность их идентификации (рис. 2 - 9).
Результаты использования иммерсионных средств (глицерина и пропиленгликоля). Для увеличения глубины и контрастности ОКТ-изображений здоровой и патологически измененной кожи использовали глицерин и пропиленгликоль. При выборе иммерсионных средств были учтены близость значений коэффициентов преломления глицерина (1,47), пропиленгликоля (1,43) и основных рассеивателей кожи (1,47) и их осмотические свойства [4].
Оптические свойства кожи при взаимодействии с глицерином и пропиленгликолем меняются двояко.
Способность этих веществ вследствие выраженных осмотических свойств привлекать межклеточную жидкость на первом этапе взаимодействия с кожей, непосредственно после нанесения на поверхность, обеспечивает увеличение плотности упаковки рассеивающих центров эпидермиса с уменьшением различий коэффициентов преломления рассеивающих центров и окружающей их среды. Это влечет за собой уменьшение рассеяния зондирующего излучения и увеличение глубины его проникновения, т.е. увеличение глубины получаемых ОКТ-изображений.
Последующее проникновение глицерина и пропиленгликоля в межклеточные пространства эпидермиса благодаря схожести коэффициентов преломления этих веществ и рассеивающих структур кожи тоже приводит к выравниванию показателей преломления рассеивателей и окружающей их среды, что в свою очередь также способствует увеличению оптической проницаемости кожи.
Кроме того, мы учитывали способность этих веществ при проникновении в межклеточные пространства эпидермиса на более позднем этапе взаимодействия привлекать внутриклеточную жидкость теперь уже в межклеточные пространства.
Увеличение при этом различий в значениях коэффициентов преломления рассеивателей кожи и в изменении окружающей их среды, казалось бы, должно было привести к улучшению контрастности ОКТ-изображений [4].
При исследовании здоровой и патологически измененной кожи с преобладанием гиперкератоза, шелушения, корок и инфильтрации оптимальная экспозиция иммерсионного средства составила при использовании пропиленгликоля 40 - 60 мин, а при использовании глицерина - 60 - 80 мин. В эти сроки достигались максимальная глубина и контрастность изображений (рис. 10).
Процесс увеличения глубины зондирования сопровождался очевидным уменьшением скорости ослабления регистрируемого сигнала и его глубины, что является объективным подтверждением визуально полученной информации. Другим объективным доказательством увеличения оптической проницаемости кожи при использовании глицерина и пропиленгликоля может служить визуализация контрастных областей в нижней части вейвлетпреобразованных ОКТ-изображений, полученных через 40 - 80 мин после их нанесения.
Улучшение контрастности ОКТ-изображений выражалось в усилении контрастности слоев, усилении четкости границ между ними, увеличении неоднородности 4-го ОКТ-слоя с усилением контрастности между зонами более слабого и сильного рассеяния (что способствует более четкой визуализации дермоэпидермального соединения), более четкой визуализации сосудов, выводных протоков потовых желез и сально-волосяных комплексов.
Визуально определяемые признаки улучшения контрастности ОКТ-изображений нашли объективное подтверждение в процессе вейвлет-преобразования, что проявляется в усилении контрастности областей, являющихся эквивалентами определенных структур кожи с различными рассеивающими способностями.
Согласно результатам сравнительных исследований, использование глицерина вследствие его большей гидрофильности позволяет добиться большей контрастности ОКТ-изображений здоровой и патологически измененной кожи, что было подтверждено при цифровой обработке изображений.
В силу выраженного осмотического действия пропиленгликоль и в большей степени глицерин вызывают активную миграцию воды, приводящую в конечном счете в дегидратации верхних слоев кожи. Этот процесс сопровождается уменьшением их объема (особенно при использовании глицерина), что выражается в уменьшении высоты 2- и 3-го оптических слоев на ОКТ-изображениях здоровой и патологически измененной кожи.
Наиболее наглядными эти изменения оказались спустя 20 - 40 мин после нанесения. Косвенным признаком выраженной дегидратации исследуемого участка кожи в указанные сроки явилось увеличение складчатости ее поверхности и искривление с укорочением, некоторая "поджатость" вертикально ориентированных контрастных областей на вейвлетпреобразованных ОКТ-изображениях, полученных при томографическом исследовании проявлений псориаза, отражающих состояние вертикально ориентированных эпидермальных выростов (см. рис. 10, г).
Увеличение экспозиции указанных средств до 60 - 80 мин сопровождалось восстановлением вы-
стр. 14
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 10. Влияние иммерсионных средств на глубину и контрастность ОКТ-изображений при псориазе: а - до нанесения; б - через 20 мин после нанесения пропиленгликоля; в - через 60 мин после нанесения пропиленгликоля; г - через 40 мин после нанесения глицерина; д - через 60 мин после нанесения глицерина
соты 2- и 3-го слоев ОКТ-изображения, что могло свидетельствовать о регидратации клеточных слоев эпидермиса и сосочкового слоя кожи и восстановлении их первоначального объема в результате проникновения гидрофильных молекул в указанные слои кожи вследствие привлечения воды из смежных участков кожи (рис. 10, д).
При преобладании экссудативных процессов сочетание оптимальной глубины и контраста изображений достигалось непосредственно после нанесения иммерсионных средств. Выраженная гидрофильность глицерина и в меньшей степени пропиленгликоля способствовала в этих случаях настолько значительному перераспределению отечной жидкости, что при большей экспозиции меняла суть ОКТ-изображения (рис. 11).
Таким образом, методика ОКТ-исследований с локальным применением глицерина с экспозицией 60 - 80 мин при исследовании здоровой кожи, при инфильтративных и гиперкератотических процессах, а также непосредственно после нанесения при экссудативных процессах оказалась оп-
стр. 15
--------------------------------------------------------------------------------
Рис. 11. Влияние глицерина на глубину и контрастность ОКТ-изображения волдыря при дерматозе Дюринга
Рис. 12. ОКТ-изображения при псориазе (а), красном плоском лишае (б) и диффузном нейродермите (в), полученные по методике с локальным применением глицерина (экспозиция - 60 мин)
тимальной. Результаты исследования позволяют рекомендовать эту методику для практической реализации с целью увеличения глубины и улучшения контрастности ОКТ-изображений.
Для изучения возможностей использования ОКТ для прижизненной диагностики дерматозов и увеличения информативности метода за счет иммерсионного просветления мы провели тесты "слепого" распознавания ОКТ-образов, полученных при стандартном ОКТ-исследовании проявлений 3 клинически сходных дерматозов (псориаза, красного плоского лишая и диффузного нейродермита) и при использовании методики с локальным применением глицерина (рис. 12).
Были определены и сформулированы ОКТ-признаки каждого из рассматриваемых заболеваний, характеризующиеся определенными изменениями высоты, яркости, контраста и однородности слоев изображения, что учитывалось при распознавании этих заболеваний.
Основные ОКТ-признаки морфологических изменений при псориазе:
• увеличение яркости 2-го и уменьшение контраста между 2- и 3-м и ОКТ-слоями;
• увеличение высоты и усиление периодической неоднородности 4-го оптического слоя с появлением в его нижней части прерывистой яркой полосы.
ОКТ-проявления морфологических изменений при красном плоском лишае характеризовались:
• прогибом книзу 3-й 4-го оптических слоев в зоне ОКТ-изображения, соответствующей пупковидному вдавлению;
• неравномерным увеличением высоты 1-й 2-го слоев в указанной зоне;
• увеличением высоты 4-го слоя;
• визуализацией в нижней части 4-го оптического слоя яркой прерывистой полосы.
Основные ОКТ-признаки диффузного нейродермита:
• неравномерное увеличение высоты 1-й 2-го ОКТ-слоев;
• ослабление яркости 3-го слоя в сочетании с его неоднородностью;
• аркообразный характер нижней границы 3-го слоя;
• уменьшение контрастности и четкости границы между 4- и 5-м ОКТ-слоями.
Результаты тестов "слепого" распознавания ОКТ-образов, полученные с использованием стандартной методики и с локальным применением глицерина, свидетельствовали о достаточно высоких показателях чувствительности, специфичности и диагностической точности нового метода (табл. 1, 2)
Индекс к имел лишь удовлетворительное значение при использовании стандартной методики, что и побудило нас повторить тест, но с использованием изображений, полученных с локальным применением глицерина (табл. 2).
Увеличение показателей чувствительности, специфичности, диагностической точности метода, подтвержденное специалистами, при проведении теста "слепого" распознавания ОКТ-образов при псориазе, красном плоском лишае и диффузном нейродермите после аппликации глицерина свидетельствует, что ОКТ с иммерсионным просветлением облегчает распознавание признаков рассмотренных заболеваний и увеличивает информативность и диагностические возможности метода.
Таким образом, методика ОКТ-исследований с локальным применением глицерина может быть предложена для практической реализации с целью увеличения эффективности ОКТ в дерматологии.
Цифровые методы обработки ОКТ-изображений, увеличивая объективность результатов исследования, облегчают обнаружение ОКТ-признаков патологических процессов и увеличивают надежность их идентификации, улучшая при этом диаг-
стр. 16
--------------------------------------------------------------------------------
Таблица 1. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТА "СЛЕПОГО" РАСПОЗНАВАНИЯ ОКТ-ИЗОБРАЖЕНИЙ ПСОРИАЗА, КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ И ДИФФУЗНОГО НЕЙРОДЕРМИТА (БЕЗ ЛОКАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ГЛИЦЕРИНА)
Заболевание
Чувствительность метода, %
Специфичность метода, %
Диагностическая точность метода, %
% ошибок
κ
Красный плоский лишай
93
95
91
8,6
0,42
Диффузный нейродермит
68
89
83
16,1
Псориаз
81
97
91
8,9
Таблица 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТА "СЛЕПОГО" РАСПОЗНАВАНИЯ ОКТ-ИЗОБРАЖЕНИЙ ПСОРИАЗА, КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ И ДИФФУЗНОГО НЕЙРОДЕРМИТА (С ЛОКАЛЬНЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ГЛИЦЕРИНА)
Заболевание
Чувствительность метода, %
Специфичность метода, %
Диагностическая точность метода, %
% ошибок
κ
Красный плоский лишай
93
95
94
6
0,69
Диффузный нейродермит
88
92
91
9
Псориаз
82
95
90
10
ностические возможности метода, что позволяет рекомендовать их для практической реализации.
Разработанная методика ОКТ-исследований с локальным применением глицерина, обеспечивающая оптимальное сочетание глубины и контрастности ОКТ-изображений, увеличивает информативность метода и эффективность его применения для диагностики дерматозов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Астафьева Н. М. Вейвлет-анализ: основы теории и примеры применения // УФН, - 1996. - Т. 166. - N11.
2. Власов В. В. Эффективность диагностического исследования. - М.: Медицина, 1988.
3. Cohen J. Weighted kappa: nominal scale agreement with provision for scald disagreement of partial credit // Psychol. Bull. - 1968. - Vol. 70. - P. 213 - 220.
4. Wang R.K., Xu X., Tuchin V.V., Elder J.B. Concyrrent enhancement of imaging depth and contrast for optical coherence Tomography by hyper-osmotic agents // J.Opt.Soc.Am.B. - 2001, - July. - Vol. 18. - N7, - P. 948 - 958.
стр. 17
Комментарии:
ИНФОРМАЦИЯ ПО РЕФЕРАТУ:
СТУДЕНТАМ! Уважаемые пользователи нашей Коллекции! Мы напоминаем, что наша коллекция общедоступная. Поэтому может случиться так, что ваш одногруппник также нашел эту работу. Поэтому при использовании данного реферата будьте осторожны. Постарайтесь написать свой - оригинальный и интересный реферат или курсовую работу. Только так вы получите высокую оценку и повысите свои знания.
Если у вас возникнут затруднения - обратитесь в нашу Службу заказа рефератов. Наши опытные специалисты-профессионалы точно и в срок напишут работу любой сложности: от диссертации до реферата. Прочитав такую качественную и полностью готовую к сдаче работу (написанную на основе последних литературных источников) и поработав с ней, вы также повысите ваш образовательный уровень и сэкономите ваше драгоценное время! Ссылки на сайт нашей службы вы можете найти в левом большом меню.
ВЕБ-ИЗДАТЕЛЯМ! Копирование данной работы на другие Интернет-сайты возможно, но с разрешения администрации сайта! Если вы желаете скопировать данную информацию, пожалуйста, обратитесь к администраторам Library.by. Скорее всего, мы любезно разрешим перепечатать необходимый вам текст с маленькими условиями! Любое иное копирование информации незаконно.
Поиск по БЕЛОРУССКИМ рефератам 
