https://osha.europa.eu/en/publications/combined-exposure-noise-and-ototoxic-substances

Комбинированное воздействие шума

и ототоксичных химических веществ

(обзор)

Combined exposure to Noise and Ototoxic Substances

１０．１２．２００９

Авторы:

Пьер Кампо, Кэти Маген (Pierre Campo, Katy Maguin)

Institut National de Recherche et de Sécurité pour la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles – INRS,

Франция

Стефан Габриэль, Анжела Мёллер, Эберхард Нис (Stefan Gabriel, Angela Möller, Eberhard Nies)

Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung – BGIA, (Institute for Occupational Safety and Health of the German Social Accident Insurance(European Agency for Safety and Health at Work, EU-OSHA)),

ФРГ

Мария Долорес Соле Гомес (María Dolores Solé Gómez)

Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo – INSHT (Spanish National Institute for Safety and Hygiene at Work),

Испания

Эско Топпила (Esko Toppila)

Työterveyslaitos Institutet for Arbetshygien (Finnish Institute of Occupational Health – FIOH),

Финляндия

Members of the Topic Centre Risk Observatory

Редакторы:

Эусебио Риал Гонсалес и Джоанна Коск-Биенко (Eusebio Rial González, Joanna Kosk-Bienko),

Европейское агентство по безопасности и гигиене труда (European Agency for Safety and Health at Work, EU-OSHA)

Этот документ был подготовлен по заказу Европейского (информационного) агентства по безопасности и гигиене труда (European Agency for Safety and Health at Work, EU-OSHA). Содержание документа, включая высказанные мнения и выводы, принадлежат исключительно авторам, и могут не совпадать с мнением Агентства.

Справочная служба (Europe Direct) может помочь Вам найти ответы о Европейском Союзе, телефон*:

00 800 6 7 8 9 10 11

* Некоторые операторы телефонной связи не позволяют звонить на номера, начинающиеся с 00 800, или же такие звонки платные.

Информация о Европейском агентстве по охране труда есть в интернет (http://europa.eu). Информация для каталогов есть на обложке издания.

Люксембург: Office for Official Publications of the European Communities, 2009

ISBN: 978-92-9191-276-612

DOI: 10.2802/16028

© Европейское (информационное) агентство по безопасности и гигиене труда, 2009.

Воспроизведение разрешено при условии указания источника

Благодарности

Авторы хотят поблагодарить профессора Ilmari Pyykkö (Университет Тампере) за побуждения к дискуссиям, лектора университета, доктора Jürgen Milde (SiGe, German Social Accident Insurance) и доктора Martin Liedtke (BGIA, German Social Accident Insurance) за (высказанные замечания), а также Ulrike Koch, Rainer Van Gelder и Reimer Paulsen (BGIA) за помощь при получении информации из (баз данных) MEGA и MELA.

Примечания к переводу

Поиск в elibrary.ru и cyberleninka.ru в мае 2022 году (по слову «ототоксичность») не обнаружил публикаций о промышленных ототоксичных веществах. Ссылки на публикации, бесплатно доступные в интернет, выделены жирным шрифтом: (Prosen et al., 1990²⁵²).

Оглавление

1. Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

     1.1. Цели и ограничения                                                                                                                    4

     1.2. Слух людей. От звуков к нервным импульсам . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

     1.3. Ухудшение слуха. Определения                                                                                              7

     1.4. Шум . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

     1.5. Химические вещества                                                                                                                9

          1.5.1. Нейротоксиканты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

          1.5.2. Ототоксиканты                                                                                                                     10

          1.5.3. Кохлеотоксиканты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

          1.5.4. Вестибулотоксиканты                                                                                                        10

     1.6. Возрастное ухудшение слуха . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2. Медицинское обследование, проверка органа слуха . . . . . . . . . .  11

     2.1. Тональная аудиометрия                                                                                                           11

     2.2. Высокочастотная аудиометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

     2.3. Речевая аудиометрия                                                                                                                12

     2.4. Отоакустическая эмиссия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

     2.5. Вызванные слуховые потенциалы мозга                                                                            13

3. Последствия ухудшения слуха . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4. Ототоксичные вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

     4.1. Оценка ототоксичности разных веществ                                                                              15

     4.2. Ототоксичные вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  15

          4.2.1. Вещества, ототоксичность которых хорошо обоснована                                         15

          4.2.2. Вещества, ототоксичность которых вполне возможна (“fair evidence”) . . . . . . . 19

          4.2.3. Вещества, ототоксичность которых (пока) плохо обоснована                                20

     4.3. Использование ототоксичных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

5. Комбинированное воздействие шума и ототоксичных веществ  . . 24

     5.1. Последствия воздействия разных ототоксичных веществ

     5.2. Сочетанное воздействие (ототоксичных веществ) и шума  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

          5.2.1. Лекарственные препараты                                                                                                  25

          5.2.2. Растворители . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  25

          5.2.3. Удушающие вещества                                                                                                            26

          5.2.4. Нитрилы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

          5.2.5. Марганец                                                                                                                                    26

          5.2.6. Табачный дым . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

6. Политика в отношении ототоксичных веществ  . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

     6.1. Международные организации                                                                                                     28

     6.2. Европейский Союз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

     6.3. Политика в странах Европейского Союза, отдельные примеры                                       29

     6.4. Политика в других странах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  30

7. Заключение  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

8. Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

9. Словарь  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

10. Приложение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

1. Введение ↑

1.1. Цели и ограничения ↑

     Хорошо известно, что сильный шум ухудшает слух. По данным публикации Европейского агентства по охране труда (European Risk Observatory Report “Noise in Figures”) (EU-OSHA, 2006^84-1), нейросенсорная тугоухость является одним из самых распространённых профессиональных заболеваний в Европе. Однако в документе однозначно указано, что (теперь) шум уже не считается единственной причиной профессиональной нейросенсорной тугоухости, и сделан вывод о необходимости уделять больше внимания (изучению) риска при одновременном воздействии на рабочих сильного шума и (химических) веществ.

     Считается, что вредное влияние токсичных веществ на слух было впервые упомянуто персидским учёным и врачом Авиценной. В своей наиболее основополагающей работе «Трактат о медицине», написанной более 1000 лет назад, он предупреждал, что использование паров ртути для борьбы со вшами на голове может привести к утрате слуха. В 19 веке было установлено, что противомалярийные лекарства хинин и хлорхинин, а также противовоспалительные салицилаты могут вызвать обратимое ухудшение слуха. Позднее, в середине 20-го века, ухудшение слуха при использовании стрептомицина и других антибиотиков побудило фармакологов и токсикологов провести более детальное изучение ототоксичных веществ, которые могут воздействовать на (ткани и функционирование) внутреннего уха, и на пути передачи сигналов от него в нервной системе (Schacht & Hawkins, 2006²⁷²).

     Однако специалисты по охране и гигиене труда не уделяли много внимания этому явлению, до 1970-х, когда было обнаружено ототоксичное действие ряда вредных промышленных веществ, включая чсто используемые растворители. В 1986 г. шведские учёные опубликовали важную статью, где привели результаты 20-летнего эпидемиологического исследования (изучения заболеваемости), начатого в 1958 году, и включавшего регулярные проверки слуха у (319) работников. (Оказалось, что) у работавших на «химическом участке» нейросенсорная тугоухость развивается (аномально) чаще, чем у работников лесопилки и цеха по производству древесной массы (сырья для получения бумаги) — при том, воздействие шума «химическом участке» было значительно меньше. Авторы предположили, что используемые на предприятии растворители повышают риск ухудшения слуха (Bergström & Nyström, 1986¹⁹).

Примечание к переводу:

Все сотрудники проработали на лесоперерабатывающем предприятии 20 лет, значительных отличий между рабочими разных цехов не было, первая проверка слуха проводилась в 1958 или 1959 г. Однако значительное ухудшение слуха у работников лесопилки и участка, где изготавливали древесную массу (шум 90-95 дБА) произошло у 5 и 8% соответственно; а на «химическом» участке при меньшем шуме (80-90 дБА) - у 23%. Большинство рабочих не использовали средства индивидуальной защиты органа слуха. Их использовали примерно одинаково на «химическом» участке и при производстве древесной массы, а на лесопилке СИЗОС использовали чаще. Авторы пришли к выводу — воздействие растворителей в сочетании с шумом могло заметно повысить опасность ухудшения слуха..

Обычно работники подвергаются воздействию нескольких (вредных) веществ. Физиологическое действие некоторых смесей может увеличить опасность для здоровья. Это справедливо не только в отношении одновременного воздействия разных веществ, но и, в некоторых случаях, для сочетанного воздействия вредных химических и физических факторов. Таким образом, стало очевидно, что хорошо изученное вредное действие шума на слух может усиливаться при дополнительном воздействии некоторых токсикантов.

     В двух прогнозах экспертов, опубликованных Агентством (EU-OSHA, 2005⁸³, 2009⁸²) «комбинированное действие химических и физических факторов», то есть ототоксичных веществ и шума, постоянно относилось к увеличивающейся опасности. Более того, обзор разных национальных, европейских и международных источников информации показал необходимость проведения исследований в области охраны и гигиены труда в отношении того, что «многие работники подвергаются сочетанному воздействию вредных химических веществ при небольшой дозе, и других опасных факторов, включая шум, вибрацию, радиацию и психологические факторы, что может влиять на общий эффект» (EU-OSHA, 2005⁸⁵).

     По данным обзора 4-го европейского обзора условий труда (Fourth European Working Conditions Survey of the European Foundation for the Improvement of Living and Working Conditions) в 2005 г. около 30% работников в 27 странах ЕС подвергались воздействию (сильного) шума не менее четверти рабочего времени, 11,2% воздействию газообразных воздушных загрязнений (таких как растворители и разбавители), 19,1% дыма, тумана, порошков или пыли, и 14,5% работали в контакте с химическими веществами (Parent-Thirion et al., 2007^245-1).

     В отчёте Европейского Агентства «Шум в цифрах» (“Noise in Figurs”) (EU-OSHA, 2006^84-2) были перечислены виды деятельности и отрасли, где работники могли подвергаться комбинированному воздействию шума и химических веществ: полиграфическая индустрия, окрасочные работы, судостроение, строительство, производство клея, изготовление металлопродукции, химических веществ, нефтепродуктов, изделий из кожи и мебели, сельское хозяйство и добыча полезных ископаемых.

Документ, который Вы читаете, был подготовлен для того, чтобы целевая аудитория (European Risk Observatory target audience), исследователи и разработчики законов, получили точное представление об опасности комбинированного воздействия шума и химических веществ для слуха работников, соответствующее современному уровню науки. Для этого необходимо рассказать о:

- основных особенностях ухудшения слуха;

- способах диагностики;

- химических веществах, про которые известно, что они могут негативно влиять на внутреннее ухо;

- показать степень опасности разных веществ, с учётом степени доказанности их ототоксичности;

- влиянии на здоровье комбинированного воздействия разных ототоксичных веществ, а особенно их сочетанного воздействия с шумом;

- на каких рабочих местах возможно воздействие ототоксичных веществ;

- в каких областях нехватает научной информации, чтобы помочь при планировании работ и исследований;

- как национальная и европейская политика направлена на снижение риска (для работников) при воздействии ототоксичных веществ, и их сочетанного воздействия с шумом.

1.2. Слух людей. От звуков к нервным импульсам ↑

     Восприятие звуков — сложный процесс, в котором участвуют орган слуха, и слуховая кора (часть височной доли мозга, обрабатывающая акустическую информацию) (примечание к переводу: наглядное видео с комментариями, 3 минуты https://www.youtube.com/watch?v=LQ4SqWR1XnU). Внешнее ухо усиливает звуковые колебания, и передаёт их на барабанную перепонку, заставляя её колебаться, Фиг. 1. Колебания барабанной перепонки приводят в движение три косточки: молоточек, наковальню и стремечко. Перемещение основания наковальни внутри овального окна улитки («слуховая часть» внутреннего уха) приводит в движение жидкости, заполняющие улитку (перилимфу и эндолимфу), и приводит к вибрации кортиева органа. Его механическая деформация преобразуется в нервные импульсы. В органе Корти имеются волосковые клетки, на верхних концах которых есть чувствительный к механическим перемещениям пучок волосков (ресничек, стереоцилий). Изменение положения их концов даже на несколько нанометров приводит к выпусканию нейромедиаторов на (находящиеся рядом) слуховые волокна (нервы). Затем нервные импульсы передаются по слуховому нерву в головной мозг, в слуховую кору, находящуюся в височной доле головного мозга, где они обрабатываются как акустическая информация. Для нормальной работы волосковых клеток большое значение имеет эндокохлеарный потенциал, создаваемый сосудистой полоской (stria vascularis), слоем клеток, сильно насыщенным сосудами и капиллярами, находящихся на внешней стенке улитки (см. иллюстрацию ниже).

Фиг. 1. Ухо человека.

Иллюстрация, добавленная к переводу, к Фиг. 1 (ниже)

Фиг. 2. Поперечное сечение и рисунок улитки.

Иллюстрации, добавленные к переводу, к Фиг. 2 (ниже)

1.3. Ухудшение слуха. Определения ↑

    Обычно слух ухудшается из-за нарушений в работе слухового рецептора, улитки (Фиг. 1 и 2), реже — из-за слухового нерва. Ухудшение слуха проявляется в снижении чувствительности у обоих органов слуха, (люди) хуже различают звуки разных частот, и хуже понимают речь в шумной обстановке. Ухудшение слуха может быть естественным, возрастным, (пресбиакузис), и из-за действия внешних факторов. Из них самым важным считают производственный шум. Но утрату слуха могут вызвать и некоторые химикаты.

1.4. Шум ↑

    Слово «шум» используют для обозначения раздражения (вызванного звуками), которые, тем не менее, могут давать полезную информацию (предупреждающие сигналы и другие сигналы, крик). Шум — это (совокупность) звуков, колебаний воздуха. Каждый звук характеризуется своей частотой (единица измерения: герц, Гц; один герц соответствует одному циклу колебаний в секунду) и интенсивностью. Интенсивность измеряют в логарифмической шкале, т.е. интенсивность звука, «уровень звукового давления», описывается как её отношение к эталонной - по отношению к опорному звуковому давлению. Измеряется в децибелах, дБ. Люди хуже воспринимают звуки (высоких и низких частот), и для учёта этого используют коррекцию. При измерении производственного шума обычно используют А-коррекцию, а результат (интенсивность, уровень шума, с учётом особенностей органа слуха людей) обозначают как дБА.

     Известно, что (сильный) производственный шум может увеличить пороги восприятия звуков с частотой 3-5 кГц. Это (повреждение) слуха называют «провал», или «зубец» (notch) (Gravendeel & Plomp, 1959¹³⁴). Он зависит от влияния многих параметров, включая частоту, интенсивность, длительность воздействия (острое или хроническое), свойств шума (постоянный, импульсный, не постоянный — с перерывами), расстояния от работника до источников шума, свойств рабочего места (открытое, или в помещении), и индивидуальной чувствительности работника. Ухудшение слуха может быть временным или постоянным (Nordmann, Bohne & Harding, 2000^288-1).

     Временное повышение порогов восприятия звуков происходит из-за глутаматергической эксайтотоксичности (см. словарь) под волосковыми клетками улитки, и/или из-за энергетического истощения волосковых клеток (Liberman & Mulroy, 1982^190-1; Robertson, 1983²⁶⁵). Во время отдыха после работы чувствительность органа слуха может восстанавливаться. А если ухудшение не проходит за 4 недели после прекращения действия (сильного) шума, то такое повышение считается постоянным (Salvi, Henderson & Eddins, 1995²⁶⁸). Постоянное повышение порогов происходит из-за необратимых нарушений, в основном, в кортиевом органе, Фиг. 2 (Borg, Canlon & Engström, 1995²⁵; Liberman & Dodds, 1987¹⁸⁹; Liberman & Mulroy, 1982^190-2).

     Повреждение кортиева органа может произойти двумя разными способами, механически, и при обмене веществ, Фиг. 3 (Saunders, Dear & Schneider, 1985²⁷¹).

1. Механическое повреждение

Импульсный производственный шум при использовании пневматических дрелей может привести к:

1.1. Переламыванию, разрушению, расплавлению или изгибанию ресничек (стереоциллий) волосковых клеток, Фиг. 3, слева (Engström, Borg & Canlon, 1986⁷⁸; Nordmann, Bohne & Harding, 2000^288-2),

1.2. Микроповреждениям плазматической мембраны волосковых клеток улитки (Mulroy, Henry & McNeil, 1998²²⁶), и

1.3. Разрывам мембраны (перепонки) Рейснера, или сетчатой (ретикулярной) мембраны (Bohne & Rabitt, 1983²³; Hamernik, Turrentine & Roberto, 1986¹⁴¹).

2. Метаболическое повреждение

Длительное воздействие шума может привести к метаболическому повреждению из-за: (1) эксайтотоксического явления, приводящего к острым отёкам, Фиг. 3, справа; (Puel et al., 1995^255-1; Ruel et al., 2007²⁶⁷) и (2) появления активных форм кислорода на уровне чувствительных клеток кортиева органа (Henderson et al., 2006¹⁴⁵; Kaygusuz et al., 2001¹⁶⁸).

Фиг. 3. Слева: типичные механические повреждения волосковых клеток крыс из-за шума. Изображение получено с помощью просвечивающего электронного микроскопа, источник: Институт охраны и гигиены труда, Франция (INRS https://en.inrs.fr/). Справа: морская свинка, отёк волосковых клеток из-за шума. Изображение получено с помощью просвечивающего электронного микроскопа, источник: (Puel et al., 1995^255-2).

     По данным (Hamernik et al., 1993¹⁴⁰), можно предположить, что повреждения слуха из-за обмена веществ (метаболические) зависят от интенсивности шума, а не от его характера, а у механического повреждения слуха этоа особенность меньше. (В любом случае), должна существовать связь между «критической интенсивностью» и ухудшением слуха по одному или другому механизму (Spoendlin, 1985²⁸⁵). С теоретической точки зрения, если деформация кортиева органа превысит предел эластичности тканей, то их повреждение будет механическим, и это может произойти и при очень кратком воздействии шума. А если «критический уровень» не превышен, то нарушение работы кортиева органа происходит по метаболическому механизму.

1.5. Химические вещества ↑

Шум повреждает улитку механически, а химические вещества могут повредить улитку, вестибуло-улитковый аппарат, восьмой черепной нерв или центральную нервную систему.

1.5.1. Нейротоксиканты ↑

     Все вещества, которые могут повлиять на центральную или периферическую нервные системы, могут считаться нейротоксичными (способными повреждать центральную и/или периферическую нервные системы) А нейротоксичные вещества могут быть и ототоксичными (Fuente & McPherson, 2007¹¹⁴; Lazar et al., 1983¹⁸⁸). Например, некоторые органические растворители могут негативно влиять на слуховой, вестибулярный и зрительный нервы (Gatley, Kelly & Turnbull, 1991¹²²; Greenberg, 1997¹³⁶; Tham et al., 1990²⁹⁷; Zavalić et al, 1998³²⁶); Campagna et al, 1995³²; Calabrese et al., 1996³¹). Действие тяжёлых металлов или их соединений, например ртути (Gopal, 2008^129-1), триметилолова (Hoeffding & Fechter, 1991¹⁵¹) или свинца (Yamamura et al., 1989³²¹), может привести, в том числе, к утрате слуха. Монооксид углерода считается нейротоксичным и ототоксичным, так как его действие приводит к нехватке кислорода (Makishima et al., 1977²⁰²).

1.5.2. Ототоксиканты ↑

    Все вещества, которые могут повлиять на ткани и/или функционирование внутреннего уха (слуховой и вестибулярный аппарат) и их нервы, могут считаться ототоксичными. Другими словами, и кохлеотоксиканты (вещества, ядовитые для уха), и вестибулотоксиканты могут считаться ототоксичными веществами.

1.5.3. Кохлеотоксиканты ↑

     К этим веществам относят такие, которые переносятся кровью к улитке, и повреждают её ткани, включая клетки, реагирующие на звук (волосковые клетки); слой клеток на наружной стенке улиткового протока («сосудистая полоска»), вырабатывающих жидкость, и окончание слухового нерва, клетки спирального гангалия (скопления нервных клеток в улитке) Обычно кохлеотоксиканты повреждают волосковые клетки. Типичные вещества: противоопухлевые препараты (Macdonald et al., 1994^200-1; Hamers et al., 2003^142-1) и аминогликозиды (Forge & Schacht, 2000^111-1). Известны ототоксичные вещества, например, мочегонные средства, диуретики (Forge, 1982^110-1) и салициловая кислота (Bonding, 1979²⁴) с другими свойствами. Они влияют на работу «сосудистой полоски», и вызываемое ими повышение порогов обратимо.

1.5.4. Вестибулотоксиканты ↑

     Эти вещества могут повреждать ткани в и/или сам вестибулярный аппарат, орган внутреннего уха. Они влияют на способность людей ориентироваться, поддерживать равновесие, и контроль за движениями. Известно, что два таких вещества, антибиотики стрептомицин и гентамицин, повреждают волосковые клетки вестибулярного аппарата (Selimoğlu, Kalkandelen & Erdoğan, 2003²⁷⁹). Известно, что повреждать волосковые клетки и нарушать работу вестибулярного аппарата могут не только антибиотики, но и нитрилы (Soler-Martín et al., 2007^283-1). Действие таких веществ приводит также к головокружению, тошноте, нарушению равновесия, шаткой походке, или нистагму (быстрые непроизвольные движения глаз).

1.6. Возрастное ухудшение слуха ↑

     Пресбиакузис - совокупность возрастных физиологических изменений (повышенные кровяное давление и уровень холестерина, образование активных форм кислорода, окислительный стресс, наследственные и приобретённые мутации ДНК митохондрий (Brant et al., 1996²⁶; Liu & Yan, 2007¹⁹⁵; Rosenhall et al., 1993²⁶⁶). Эти изменения проявляется как двухстороннее ухудшение слуха, от высоких до низких частот, и ухудшение способности понимать речь, особенно при (повышенном) окружающем шуме (Gilad & Glorig, 1979¹²⁴; Working Group of Speech Understanding and Aging, 1988³¹⁹). Исторически, различают 4 основные вида пресбиакузиса (Schuknecht & Gacek, 1993²⁷⁵):

- сенсорный, утрату чувствительных волосковых клеток, и поддерживающих (их) клеток на улитке, Фиг. 2;

- нейральный, разрушение нервных волокон в улитке, Фиг. 2, и/или нервов, соединяющих её с мозгом;

- сосудистый (strial presbycusis), разрушение сосудистой полоски улиткового протока в улитке, Фиг. 2,

- механический, выражающийся в морфологических изменениях базилярной мембраны улитки, Фиг. 2.

     У людей моложе 50 лет первые проявления пресбиакузиса обычно скрываются (1) центральным компенсаторным механизмом и (2) особым компенсаторным свойством кортиева органа.

1. Центральная нервная система, особенно головной мозг, может приспосабливаться (адаптироваться). При небольшом ухудшении слуха мозг может (отчасти) компенсировать это (снижение интенсивности поступающих от внутреннего уха сигналов) для обеспечения подходящего уровня возбудимости клеток слухового нерва (Salvi, Wang & Powers, 1996²⁶⁹; Willot & Lu, 1982³¹⁶).

2. У молодых людей больше волосковых клеток, чем необходимо для нормального слуха, и их частичная потеря не приводит к существенному ухудшению слуха (Prosen et al., 1990²⁵²).

    Если у пациента наблюдается пресбиакузис в более раннем возрасте, чем ожидается, то такое явление могут называть «ранним пресбиакузисом».

2. Медицинское обследование, проверка органа слуха ↑

2.1. Тональная аудиометрия ↑

    «Эталонный» метод проверки слуха - тональная аудиометрия. Хотя люди могут слышать звуки от 20 Гц до 20 кГц, при проведении аудиометрии проверяют пороги восприятия звуков речевого диапазона, 250, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 6000 и 8000 Гц. На Фиг. 4 показан результат обследования. По горизонтальной оси отложена частота в Гц, а по вертикальной оси - пороги восприятия звуков в дБ. Графики показывают пороги слышимости человека, нижние пределы, при которых можно услышать тоновые сигналы по отношению с нолём аудиометра (средним порогом слышимости у людей с нормальным слухом): например, порог 60 дБ для 4 кГц означает, что интенсивность тонового сигнала с этой частотой должна быть на 60 дБ выше, чем среднего порога слышимости. При нормальном слухе пороги находятся в пределах от 0 до 25 дБ (ISO 1999-1990 / ГОСТ ИСО 1999-2017 1 2). Но у некоторых людей слух лучше среднего, и их пороги восприятия звуков могут оказаться отрицательными, например - 15 дБ.

Фиг. 4. Аудиограммы (слева) при нормальном слухе, и

(справа) при профессиональной нейросенсорной тугоухости. Источник: (INSHT¹⁵⁶)

     При выявлении случаев утраты слуха с помощью тональной аудиометрии Вы не узнаете ничего о вполне возможном ухудшении работы нервной системы, при, возможно, нормальной работе самого органа слуха (т. е. ретрокохлеарных и центральных эффектах), и не позволяет выявлять разные первопричины ухудшения слуха, приводящие к одному результату. Вызванная шумом утрата слуха может усилиться одновременным воздействием ототоксичных веществ. Поэтому для (качественного) медицинского наблюдения за работающими в условиях воздействия двух вредных факторов могут потребоваться более чувствительные способы проверки, для определения состояния всех органов, от улитки до головного мозга. Такие проверки должны проводиться в дополнение к тональной аудиометрии, чтобы уточнить — какая именно часть слуховой системы повреждена, для выявления действия шума и химических веществ, других сопутствующих заболеваний, для выявления восприимчивости работников, уточнения диагноза и др.

     Был предложен ряд тестов (Morata & Little, 2002^221-1; Morata, 2003²¹⁶; Sataloff & Sataloff, 1993²⁷⁰).

2.2. Высокочастотная аудиометрия ↑

     Высокочастотная аудиометрия отличается от обычной измерением порогов при частотах от 9 - 20 кГц. Часть исследований показала что ухудшение слуха из-за шума начинается с частот выше 8 кГц, в основном от 10 до 16 кГц — до того, как появится ухудшение слуха, выявляемое обычной аудиометрией (Fausti et al., 1981⁹⁴; Fausti et al., 2005^96-1; Corliss, Doster & Simonton, 1970⁵⁵). Поэтому высокочастотную аудиометрию считают (эффективным ранним) индикатором развития нейросенсорной тугоухости, развивающейся из-за шума, ототоксикантов, или их сочетания, и как возможный предсказатель изменений в аудиограммах при обычной аудиометрии (Ahmed et al., 2001⁵; Bauman, 2003¹⁵; Morata & Little, 2002^221-2; Tange, Dreschler & van der Hulst, 1985²⁹³).

      Другие исследования (Osterhammel, 1979²⁴²; Laukli & Mair, 1985¹⁸⁵) не выявили отличий в отношении ухудшении слуха на очень высоких частотах у рабочих, подвергавшихся воздействию постоянного шума, и у контроля, не подвергавшегося воздействию шума. Исследование (Schwarze, Notbohm & Gärtner, 2005^278-1) не подтвердило, что ухудшение слуха на высоких частотах может адекватно предупредить о возможном ухудшении слуха на частотах от 1 - 6 кГц. Но авторы отметили, что (использованные данные) могут быть не пригодны для точного выявления способности высокочастотных аудиограмм обнаруживать процесс ухудшения слуха на ранних стадиях. Кроме того, проведение высокочастотной аудиометрии требует затрат времени, и квалифицированных специалистов для измерений, что затрудняет её использование на практике (Schwarze, Notbohm & Gärtner, 2005^278-2; Fausti et al., 2005^96-2).

2.3. Речевая аудиометрия ↑

     При проведении речевой аудиометрии определяется, какую долю разных «речевых единиц», (слогов, слов из нескольких слогов, предложений, разговора (running discourse) люди правильно понимают при их разной громкости. Количество (доля) правильно понятых единиц отмечается на графике как функция, зависящая от громкости. При нормальном слухе график такой аудиограммы имеет S-образную форму, и изменяется от 0 до 100%. Результаты характеризуют тремя параметрами: положение графика (Speech Reception Threshold, SRT), то есть громкость, при которой различается 50%, или половина от максимальной оценки; наклон графика; и максимальная оценка, достигаемая при определённом уровне (Speech Discrimination Score, SDS).

      Последний параметр показывает, как хорошо человек понимает речь при оптимальной её громкости. Распознавание речи измеряют в процентах: 100% - участник исследования распознаёт все слова, которые слышит; 80% - распознаёт, в среднем, 4 из 5 слов; 0% - не распознаёт ни одного слова, которое слышит, независимо от громкости. При ухудшении слуха исключительно из-за шума, оценки распознавания обычно остаются высокими, выше 85%. А при ухудшении слуха из-за повреждения акустического нерва и/или слуховой коры (т. е. ретрокохлеарная тугоухость) оценки распознавания речи обычно хуже, а иногда при увеличении громкости они становятся даже ещё хуже («roll-over»).

2.4. Отоакустическая эмиссия ↑

      Отоакустической эмиссией называют звуки, (создаваемые в улитке) внешними волосковыми клетками, усиливающими звуки, проходящие через среднее ухо. Их можно записать с помощью маленького микрофона, помещаемого во внешний слуховой канал. То есть, улитка не только воспринимает звуки, но и испускает акустическую энергию, звуки небольшой громкости. Эксперименты показали, что внешние волосковые клетки увеличивают перемещение кохлеарной мембраны в 100-1000 раз (т. е. 40-60 дБ), и так создают разные виды отоакустической эмиссии (Kim et al., 1992¹⁷¹). Отсутствие отоакустической эмиссии у людей, не имеющих заболеваний среднего уха является признаком сенсорного повреждения слуха, то есть нарушения работы внешних чувствительных волосковых клеток. Поскольку отоакустическая эмиссия является чувствительным показателем состояния внешних волосковых клеток, её можно использовать для выявления отличий между нарушениями работы слухового рецептора, и нервно/центральными нарушениями; а также для выявления повреждения улитки на ранних стадиях. Разработаны диагностические тесты, использующие отоакустическую эмиссию для простой, эффективной и неинвазивной проверки работы улитки (Kemp et al, 1990¹⁷⁰).

      Различают два (основных) типа измерений отоакустической эмиссии: транзиторная вызванная отоакустическая эмиссия (TEOAE), ответная реакция на широкополосный короткий звуковой стимул, и эмиссия на частоте продукта искажения (DPOAE) позволяющая различать частоты. Эти типы дополняют друг друга, и была показана их высокая чувствительность к состоянию улитки даже при временном увеличении порогов восприятия звуков (Kemp, 2002¹⁶⁹). Обычно со временем отоакустическая эмиссия не меняется, что позволяет её использовать для наблюдения за изменением состояния улитки. Ожидают, что эмиссия будет происходить и при нарушениях слухового нерва, слуховой коры мозга, и психогенных нарушениях. Её использование для объективной проверки работы внутреннего уха (стало) клиническим стандартом, и (достаточно) полезно, например, когда тональная аудиометрия не выявляет заметных изменений, но есть причины ожидать появления начальных признаков утраты слуха. Однако изучение того, в какой степени оба вида тестов с использованием отоакустической эмиссии (TEOAE/DPOAE) могут помочь лучше установить и подтвердить появление и развитие нейросенсорной тугоухости, показало, что взаимосвязь между порогами восприятия звуков, измеренных с помощью тональной аудиометрии, и результатами измерений с помощью отакустической эмиссии - очень слабая. Если транзиторную вызванную отоакустическую эмиссию (TEOAE) считают полезным способом диагностики потери волосковых клеток, то эмиссию на частоте продукта искажения, её достоинства и недостатки, продолжают обсуждаться (Ernst & Basta, 2006⁸⁰; Ernst & Basta, 2009⁸¹). В целом, записи при первом виде тестов (TEOAE) оказался подходящим объективным диагностики при профилактических медосмотрах работающих в шумных условиях, дополняющим (но не заменяющим) тональную аудиометрию.

2.5. Вызванные слуховые потенциалы мозга ↑

      Вызванные потенциалы — (слабая) электрическая активность мозга, возникающая из-за внешних стимулов. Они позволяют (точно) изучать определённые функции мозга и обычно их квалифицируют по времени ожидания от начала (действия) стимула. Вызванные слуховые потенциалы мозга (компоненты вызванных потенциалов, появляющиеся с кратковременной задержкой, BAEP) записываются после стимула (щелчка) на ухо, в то время как на другое ухо воздействует маскирующий сигнал, «белый шум» (шум, у которого акустическая энергия одинаково распределена по частоте). Щелчок возбуждает слуховой нерв за примерно 10 миллисекунд, и вызывает сложный (сигнал), связанный с определёнными местами слухового пути. Для записи этой активности используют электроды, помещаемые на голову. Метод оказался полезным для изучения нейродегенеративных заболеваний, и процессов демиелинизации. При этом процессе повреждается защитное покрытие, миелиновая оболочка вокруг нерва. Её повреждение замедляет или даже прекращает (прохождение) нервных импульсов, вызывая неврологические расстройства. Регистрация вызванных потенциалов может помочь выявить заболевания из-за ототоксичных веществ. Регистрация вызванных потенциалов может выявить отличия порогах восприятия звуков, морфологии волны, и/или латентности у людей, подвергавшихся воздействию ототоксичных веществ, и так выявить проявление ототоксичности. Сейчас появилось портативное оборудование для регистрации BAEP, TEOAE и DPOAE, но его ещё не изучили в производственных условиях.

    В таблице 1 приведены характеристики методов диагностики ухудшения слуха.

Таблица 1. Способы диагностики ухудшения слуха

3. Последствия ухудшения слуха ↑

     Ухудшение слуха у работников может проявляться в следующем (Hétu, Getty & Hung, 1995^146-1):

Понижение чувствительности органа слуха, наблюдаемое на аудиограмме. Если (громкость тестового сигнала) ниже порога восприятия звуков (этой частоты), работник не слышит их.

«Сжатие» взаимосвязи между ощущаемой громкостью и физическим уровнем звукового давления. В области звуковых частот, где ухудшился слух, увеличение звукового давления может не приводить к адекватному увеличению воспринимаемой громкости звуков.

Утрата способности различать звуки разной частоты. (Работник) может не различать два или более схожих звука, которые слышит одновременно, при их схожей частоте. Это хорошо известное явление приводит к наихудшим последствиям при развитии профессиональной нейросенсорной тугоухости: затруднениям в различении последовательных сигналов. Ухудшение этой способности взаимосвязано с ухудшением чувствительности органа слуха, и при сравнимо повышенных порогах восприятия звука (при сравнимо ухудшившемся слухе) у разных людей наблюдаются относительно большие индивидуальные отличия.

Ухудшение способности определять промежутки между сигналами. У людей со значительно ухудшившимся слухом обычно ухудшается и способность обнаруживать (кратко)временное исчезновение постоянного звукового сигнала (паузы).

Ухудшение способности определять положение источника звука. Ухудшается способность определять, откуда исходит звук.

У работников, утративших слух, довольно достаточно часто бывает стойкий, постоянный звон в ушах (тиннит), что может мешать им сосредоточить внимание, мешать отдыху и сну. В свою очередь это приводит к серьёзным психосоциальным проблемам из-за физического и психологического стресса.

      В производственных условиях, работникам с ухудшившимся слухом для нормального восприятия сигналов необходимо большее превышение интенсивности сигнала над шумом (SNR, отношение интенсивности сигнала к интенсивности маскирующего шума), чем людям с нормальным слухом, до 25 дБ. В зависимости от свойств сигнала в промышленности, и от необходимости применять СИЗОС, ухудшение слуха может увеличить риск несчастных случаев. Для получения одинаковых показателях распознавания речи при общении с работниками с ухудшившимся слухом необходимо, чтобы SNR было выше на 1-10 дБ по сравнению с общением с рабочими с нормальным слухом, из-за ухудшившейся способности различать звуки разных частот (Hétu, Getty & Hung, 1995^146-2; Plomp, 1986²⁴⁶).

      При повседневном общении, и в не идеальных условиях (наличие фонового шума разной громкости, в помещениях с реверберацией, при общении в группе), люди с ухудшенным слухом испытывают затруднения (Hallberg & Barrenäs, 1993¹³⁸; Hétu et al., 1995^146-3). Так как ухудшение слуха происходит постепенно и незаметно, люди стремятся избегать таких неприятных ситуаций. В дальнейшем это приводит к изменению поведения и характера жизни, и в большинстве случаев это выражается в серьёзных самоограничениях в участии в социальной, общественной жизни. Это может негативно повлиять на самооценку, создать ощущение некомпетентности, физической неполноценности, человек может чувствовать себя преждевременно состарившимся или имеющим недостатки (Hallberg & Carlsson, 1991¹³⁹; Hétu, Getty & Hung, 1995^146-4).

      Профессиональная нейросенсорная тугоухость может повлиять на семейную и общественную жизнь работника. Членам семьи приходится уделять больше внимания при общении с рабочим, и необходимо разговаривать, видя друг друга. Также необходимо подтверждать, правильно ли понята информация. Ухудшение слуха влияет на членов семьи, побуждая их избегать длительного общения. Другим следствием может быть повышение громкости при использовании телевизора или радио, прослушивании музыки, повышении громкости голоса при общении, и увеличения социальной зависимости от партнёра (Hétu, Jones & Getty, 1993¹⁴⁷).

     Новые технологии могут помочь улучшить общение людей в шумных условиях. Кроме того, частые переходы на новые технологии требуют постоянного обучения работников. А при ухудшившемся слухе учиться труднее, и утрата слуха повышает риск увольнения.

4. Ототоксичные вещества ↑

4.1. Оценка ототоксичности разных веществ ↑

     Для оценки ототоксичности вредных веществ используют в основном результаты исследований на животных. И исследования работников на разных предприятиях подкрепляют результаты (исследований на животных). Но сейчас ещё мало информации об ототоксичности веществ в условиях, которые часто встречаются на предприятиях ЕС. При проведении исследований ототоксичности на подопытных животных концентрации токсичных веществ гораздо выше, чем на современных рабочих местах. А в некоторых случаях отнесение веществ к ототоксичности сделано лишь на основании результатов экспериментов на животных, и при отсутствии соответствующих результатов у людей. Для применения результатов исследований на животных к людям необходимо, чтобы биологическая реакция (например, обмен веществ) была схожа.

     Приведённые ниже результаты основаны на подробном исследовании публикаций по теме (эпидемиологические исследования, эксперименты на животных, описание случаев заболеваний, и других подходящих источников информации). Мы предложили систему классификации для оценки доказанности ототоксичности веществ, основанную на методологическом качестве, количестве (степени ототоксичности, количества исследований в разных лабораториях или исследовательских группах, числе участников), и сходстве результатов (разных исследований, то есть, в какой степени результаты схожи, с учётом сходства и различия проведения планов исследований). При этом приоритет отдавался результатам, полученным у людей.

В целом, на степень доказанности ототоксичности вещества влияют следующие факторы.

- Ототоксичность считается хорошо доказанной, если это свойство последовательно показано в не менее чем двух хорошо задокументированных исследованиях на животных, проводившихся в разных лабораториях или разными группами исследователей. В эту категорию включали и те вещества, информация об ототоксичности которых была получена лишь одной группой исследователей, но она очень подробна, так, что её можно считать надёжной. А если результаты экспериментов на животных не подтверждены информации, полученной с участием людей, то отличия свойств разных организмов не должны мешать экстраполировать на людей результаты экспериментов на животных.

- Ототоксичность считается вполне вероятной, если результаты разных исследований не вполне хорошо согласуются друг с другом, или если свидетельств ототоксичности мало, но они могут считаться достаточно надёжными. Например, 1-2 качественных исследования, на одном виде подопытных животных, проведённые в одной лаборатории, и подкреплённых взаимосвязью между строением вещества и его свойствами, и/или подходящей механистической моделью.

- Ототоксичность считается плохо обоснованной (возможная ототоксичность), если признаков её проявления мало, одно или (несколько) случайных (нерегулярных) исследований (случаев заболеваний), которые нельзя оценить количественно, и/или при наличии факторов, влияющих на результат, которые нельзя устранить.

4.2. Ототоксичные вещества ↑

4.2.1. Вещества, ототоксичность которых хорошо обоснована ↑

Лекарства

Хорошо известны ототоксичные свойства многих лекарств:

- Антибиотики (лекарства, которые избирательно уничтожают или подавляют размножение микроорганизмов).

- Аминогликозиды (например стрептомицин, дигидрострептомицин, гентамицин, амикасин).

- Некоторые другие антибиотики (например: тетрациклин, эритромицин, ванкомицин).

- Некоторые противоопухолевые лекарства (например цисплатин, карбоплатин, блеомицин).

- Некоторые лиуретики (лекарства, усиливающие выделение мочи, например фуросемид, этакриновая кислота, пиретанид и буметанид).

- Некоторые анальгетики и жаропонижающие средства (обезболивающие и жаропонижающие средства: салицитаты, хинин, хлорхинин).

      Известно, что такие аминогликозиды, как гентамицин, стрептомицин, амикасин, тобрамицин и неомицин (негативно) влияют на улитку и волосковые клетки (Forge & Schacht, 2000^111-2; Govaerts et al., 1990^131-1; Hashino, Shero & Salvi, 1997¹⁴³). После применения эти лекарства могут проникать в улитку через сосудистую полоску (Govaerts et al, 1990^131-2; Tran Ba Huy et al., 1983³⁰¹), затем могут достичь волосковых клеток, и сохраняться в них несколько месяцев (Aran et al., 1999⁹; Dulon et al., 1993⁷⁵). В зависимости от длительности применения и дозировки аминогликозидов, частота утраты слуха различна, от большой до маленькой (Govaerts et al., 1990^131-3).

      Такие платиновые лекарства, как цисплатин и карбоплатин, используются как противоопухолевые, и побочным эффектом их применения может стать ухудшение слуха (Fausti, Schechter & Rappaport, 1984⁹⁵; Helson et al., 1978¹⁴⁴; Macdonald et al., 1994^200-2; Montaguti et al., 2002²¹⁵). Ототоксическое действие платиновых препаратов проявляется в утрате волосковых клеток, и клеток улитки (спирального ганглия, скопление нервных клеток в улитке), и разрушением сосудистой полоски (Hamers et al., 2003^142-2). Как и у аминогликозидов, ухудшение слуха при использовании препаратов платины находится в широком диапазоне, от частого до редкого (Van der Hulst, Dreschler & Urbanus, 1988³⁰³).

      Этакриновую кислоту, фуросемид и буметаниды относят к т. н. петлевым диуретикам (они действуют на восходящей части петли Генле в почках), замедляя перемещение (реабсорбцию) ионов натрия и хлора (из мочи в кровь). Сейчас эти лекарства часто используют в клинической практике. Важным побочным эффектом их применения является ототоксичность, которая может продолжаться во время лечения. Они могут внезапно ухудшить восприятие звуков высокой частоты, нарушая функционирование сосудистой полоски (Ding et al., 2002⁶⁹; Forge, 1982^110-2; Martínez-Rodríguez et al., 2007²⁰⁴).

      С большой вероятностью, ухудшение слуха при приёме петлевых диуретиков связано с (их действием) на сосудистую полоску, на которую влияет изменение ионных градиентов между перилимфой и эндолимфой. Это приводит к отёку покровных клеток (эпителия) сосудистой полоски. Доказано, что также снижается эндолимфатический потенциал, но это обычно зависит от дозы, и обратимо.

      При использовании этакриновой кислоты ототоксичность проявляется постепенно, и для рассасывания необходимо больше времени, чем при использовании фуросемида и буметанидов. В целом, ототоксичность этой группы лекарств при лечении взрослых людей обычно ограничена и обратима. Но было сообщение об необратимой утрате слуха у новорождённого (Mudd et al., 2008²²⁴).

      Опубликовано много информации о негативном влиянии на слух ряда нестероидных анальгетиков. Большие дозы салицилатов (> 2,5 грамм в день) временно повышают пороги восприятия звуков, и иногда возникает звон в ушах (McCabe & Dey, 1965²⁰⁸; Myers & Bernstei, 1965²³⁰; Stypulkowski, 1990^288-1). Обычно слух восстанавливается через 2-3 дня после прекращения приёма салицилатов. Каким именно они ухудшают слух — пока не установили. Возможно, обратимое ототоксическое действие объясняется сочетанием нескольких механизмов на уровне улитки (Cazals et al., 1988⁴⁵; Douek, Dodson & Bannister, 1983⁷⁴; Stypulkowski, 1990^288-2).

Растворители

Хорошо доказано ототоксическое действие на слух ряда растворителей (как минимум, в экспериментах на животных):

- Толуол, этилбензол, н-пропилбензол,

- Стирол и метилстиролы,

- Трихлорэтилен,

- п-ксилол,

- н-гексан,

- сероуглерод

      Физиологически, ухудшение слуха при действии растворителей вызвано повреждением и внутреннего уха, и центральной нервной системы (Fuente & McPherson, 2006¹¹⁵; Gopal, 2008^129-2). Также есть признаки того, что органические растворители вызывают заболевания (вестибулярного аппарата), нарушение чувства равновесия (Fuente et al., 2006¹¹³; Gopal, 2006¹²⁸; Möller et al., 1990²¹⁴; Ödkvist et al., 1987²⁴⁰; Toppila et al., 2006²⁹⁸).

      Токсичное действие ароматических растворителей на улитку (толуола, стирола, этилбензола, п-ксилола, разных метилстиролов, аллилбензола и н-пропилбензола) показано во многих исследованиях (Campo et al., 2001^38-1; Cappaert et al., 1999^40-1, 2000^41-1; Crofton et al., 1994^63-1; Gagnaire & Langlais, 2005¹¹⁷; Mattsson et al., 1990^207-1; Pryor et al., 1983^253-1, Pryor, Rebert & Howd, 1987^254-1; Rebert et al., 1983^259-1; Chen et al., 2007⁴⁹). Действие этих растворителей приводит к необратимой утрате слуха за счёт повреждения ими волосковых клеток, Фиг. 5 (Campo et al., 1997³⁵; Johnson & Canlon, 1994¹⁵⁹; Sullivan, Rarey & Connolly, 1988²⁹⁰). По данным (Huang & Chu, 1989¹⁵⁵) н-гексан действовал на спинной мозг и ствол головного мозга. Оказалось, что воздействие орто-ксилола и мета-ксилота не способствует ухудшению слуха, а пара-ксилол ототоксичен (Campo et al., 2001^38-2; Cappaert et al., 1999^40-2, 2000^41-2; Crofton et al., 1994^63-2; Mattsson et al., 1990^207-2; Pryor et al., 1983^253-2, Pryor, Rebert & Howd, 1987^254-2 ; Rebert et al., 1983^259-2).

      Большинство исследований органических растворителей проводилось на подопытных животных, крысах. У крыс, в отличие от шиншилл и морских свинок, улитка чувствительна к воздействию ототоксичных веществ (Campo, Lataye & Bonnet, 1993³⁴; Cappaert et al., 2002⁴²; Davis et al., 2002^67-1; Fechter, 1993⁹⁷). Эта особенность объяснялась отличиями в обмене веществ и в токсикокинетике (при воздействии растворителей) (Campo et al., 2006^39-1; Davis et al., 2002^67-2; Gagnaire et al., 2007¹²¹). Особенности обмена веществ у крыс позволяют считать их достаточно подходящими для оценки ототоксичных свойств разных веществ, и прогнозирования их ототоксичности у людей (Campo & Maguin, 2006^39-2; Kishi et al., 1988¹⁷³).

      Наиболее вероятным механизмом токсического действия органических растворителей является отравление ими волосковых клеток, приводящее к нарушению структуры их мембран (Campo et al., 2001^38-3). Это может вызвать гибель клеток, Фиг. 5; источник: (Lataye, Campo & Loquet, 1999^182-1). Утрата волосковых клеток необратима, улитка не способна восстанавливать нейросенсорные клетки.

      Среди не ароматических растворителей, была показана способность трихлорэтилена при большой концентрации разрушать чувствительные волосковые клетки и клетки спирального ганглия (т.е. слуховые нервы в улитке) (“cochlear dysfunction”; Albee et al., 2006⁶; Crofton & Zhao, 1993⁶⁵; Fechter et al., 1998¹⁰⁴; Prasher et al., 2004^251-1), есть обзор (Vyskocil et al., 2008^306-1). А при воздействии сероуглерода и н-гексана на животных повреждалась не улитка, а (обонятельный) нерв вне её (“retrocochlear dysfunction”) (Johnson & Nylen, 1995¹⁶²; Hirata et al. 1992¹⁵⁰; Howd et al., 1983¹⁵⁴; Rebert and Becker, 1986²⁶⁰); см. обзор: (Vyskocil et al., 2008^307-1).

      С середины 1980-х годов эпидемиологические и экспериментальные исследования влияния растворителей на слух у людей с сосредотачивались преимущественно на случаях воздействия стирола, толуола, смесей растворителей и сероуглерода на рабочих заводов (Abbate et al., 1993¹; Chang et al., 2003^48-1, 2006^47-1; Hirata et al., 1992¹⁴⁹; Johnson et al., 2006^161-1; Kaufman et al., 2005¹⁶⁷; Kim et al., 2005^172-1; Mascagni et al., 2007²⁰⁵; Morata, 1989^217-1; Morata et al., 2004²¹⁹; Morata et al., 1993^218-1, 2002^220-1; Morioka et al., 1999²²²; Rabinowitz et al., 2008²⁵⁷; Sliwinska-Kowalska, 2005^281-1; Sulkowski et al., 2002²⁸⁹). Изучали взаимосвязь между действием растворителей на рабочих и частотой ухудшения слуха. Измеряли пороги восприятия звуков с помощью тональной аудиометрии, определения границ диапазона частот (determination of frequency range limits), отоакустическую эмиссию, вызванные потенциалы, распознавание речи (см. раздел 3) и другие показатели. В целом, результаты исследований с участием работников из разных отраслей оказались не вполне согласующимися друг с другом. Учитывая сложные условия труда, в которых рабочие подвергаются одновременному воздействию и шума, и ототоксичных веществ, трудно точно определить взаимосвязь между (воздействием) растворителей и ухудшением слуха. Это показано в критических обзорах (Lawton, Hoffmann & Triebig, 2006^187-1; Hoet & Lison, 2008^152-1). Очень часто рабочие подвергаются воздействию разных веществ. Большинство этих исследований были спланированы как «поперечные», что ухудшает обоснованность результатов. Например, определяют частоту хронических заболеваний при современном уровне действия вредных факторов. Но в ряде случаев эти уровни, измеренные при проведении исследования, были заметно ниже, чем в предыдущие годы (Morata et al. 1993^218-2).

      Поэтому пока не установлены ни точная взаимосвязь доза/эффект, ни конкретное влияние на пороги восприятия звуков у людей, см. обзоры (Lawton, Hoffmann & Triebig, 2006^187-2; Hoet & Lison, 2008^152-2; Vyskocil et al., 2008^306-2, 2008^307-2). Для уточнения необходимо провести дополнительные исследования с участием людей. Но, в целом, отрицать возможность связи между воздействием растворителей и ухудшением слуха — невозможно.

Фиг. 5: Изображение получено сканирующим электронным микроскопом. Кортиев орган крыс, до воздействия толуола (слева), и после воздействия (справа). Источник: (Lataye, Campo & Loquet, 1999^182-2).

Удушающие вещества

      Считают, что ототоксические свойства монооксида углерода, цианистого водорода и цианистых солей (цианидов) объясняются кислородным голоданием (гипоксией) улитки. Исследования, проводившиеся на животных и с участием людей, показали что монооксид углерода (Fechter, Thorne & Nutall, 1987¹⁰⁶; Goto, Miyoshi & Yoshitomo, 1972¹³⁰; Liu & Fechter, 1995^196-1) или цианиды (Evans & Klinke, 1982⁹¹; Konishi & Kelsey, 1968^175-1; van Heijst et al., 1994³⁰⁵) нарушают работу улитки лишь при сильном действии. При маленьких концентрациях результат их действия обратим. Эксперименты на животных показывают, что эти вещества в первую очередь ухудшают восприятие высокочастотных звуков. Также они показали, что цианиды нарушают функционирование сосудистой полоски (Konishi & Kelsey, 1968^175-2; Tawackoli, Chen & Fechter, 2001²⁹⁴). А монооксид углерода увеличивает высвобождение глутамата (глутаматергическая эксайтотоксичность) в синаптической области (в местах соединения нервов), под волосковыми клетками улитки (Kanthasamy et al., 1994¹⁶⁵; Liu & Fechter, 1995^196-2).

Нитрилы

Исследования на подопытных животных показали ототоксичность веществ:

- Акрилонитрила,

- 3,3’-иминодипропионитрила,

- 3-бутеннитрила,

- цис-2-пентеннитрила,

- цис-кротононитрила.

      (Исследования) показали, что воздействие цис-2-пентеннитрила, 3-бутеннитрила, цис-кротоннитрила и 3,3’-иминодипропионитрила приводит к необратимому ухудшению слуха (сначала к утрате волосковых клеток улитки, а затем к разрушению клеток спирального ганглия, и деградации вестибулярного аппарата, утрате вестибулярных чувствительных волосковых клеток). Эти эксперименты проводились на крысах, мышах, морских свинках и лягушках (Balbuena & Llorens 2001¹², 2003¹¹; Crofton et al. 1994⁶¹; Gagnaire & Marignac, 1999¹¹⁹; Gagnaire et al. 2001¹²⁰; Soler-Martín et al. 2007^283-2).

      Сильное воздействие акрилонитрила на крыс приводило к обратимому ухудшению слуха в области звуков высокой частоты (Fechter et al., 2003^103-1). Хотя последствия длительного воздействия акрилонитрила (пока) не изучены, нельзя утверждать, что при больших дозах он может также вызвать необратимое ухудшение слуха — как и уже упоминавшиеся нитрилы. Из-за того, что структуры (молекул) акрилонитрила и других нитрилов схожи, ототоксические свойства последних лучше изучены, и из-за наличия некоторых признаков (ухудшения слуха при воздействии акрилонитрила) вдобавок к воздействию шума (см. раздел 5.2.4), мы советуем считать акрилонитрил ототоксичным веществом.

Металлы и их соединения

Были обнаружены ототоксичные свойства у металлов и их соединений:

- Свинец и его соединения,

- Ртуть (хлорид метилртути, сульфид ртути),

- Олово, органические соединения.

- Германий (диоксид германия).

      Несколько исследований изучали последствия длительного воздействия свинца на обезьян, и эпидемиологические исследования воздействия свинца на рабочих и детей (у которых была установлена взаимосвязь между содержанием свинца в крови и (состоянием) органа слуха). Эти исследования показали, что свинец ототоксичен, и он действует на (нервы и нервную систему) (Araki et al., 1992⁸; ATSDR, 2005^10-1; Bleecker et al., 2003²¹; Counter & Buchanan, 2002⁵⁶; Discalzi et al., 1992⁷², 1993⁷³; Farahat et al., 1997⁹³; Forst, Freels & Persky, 1997¹¹²; Hirata & Kosaka, 1993¹⁴⁸; Holdstein et al., 1986¹⁵³; Murata et al., 1993²²⁷; Osman et al., 1999²⁴¹ Schwartz & Otto, 1987²⁷⁶, 1991²⁷⁷; Wu et al., 2000³²⁰). В нескольких исследованиях оказалось, что свинец на слух не влияет (ATSDR, 2005^10-2; Counter et al., 1997⁵⁷, 1997⁵⁸). Учитывая информацию, полученную в исследованиях с участием людей, мы рекомендуем считать свинец ототоксичным.

      Эксперименты на подопытных животных показали, что соединения ртути (хлорид метилртути, сульфид ртути) повреждает слух; аналогичные эффекты отмечали у людей, отравившихся органическими соединениями ртути (Chuu, Hsu & Lin-Shiau, 2001⁵²; Kurland, Faro & Siedler, 1960¹⁷⁶; Musiek & Hanlon, 1999²²⁹; Rice & Gilbert, 1992²⁶³; Rice, 1998²⁶⁴; Wassick & Yonowitz, 1985³¹¹).

      Воздействие триметилолова и триэтилолова на крыс и морских свинок приводило к ухудшению слуха (Clerici, Ross & Fechter, 1991^53-1; Eastman, Young & Fechter, 1987⁷⁶; Fechter & Carlisle, 1990^98-1; Fechter, Young & Nuttall, 1986¹⁰⁸; Young & Fechter, 1986^323-1). При разовых подкожных инъекциях разных доз триметилолова и триэтилолова была обнаружена взаимосвязь доза-эффект, дозы 2, 4 и 6 мг/кг (Young and Fechter, 1986^323-2). У морских свинок обнаружили ототоксические действие при подкожных инъекциях 2 мг/кг хлорида триметилолова, и 12 и 24 мг/кг бромида триэтилолова (Clerici, Ross & Fechter, 1991^53-2). При воздействии на морских свинок были обнаружены утрата наружных волосковых клеток, и гистопаталогически, изменения сосудов в сосудистой полоске, увеличение диаметра кровеносных сосудов и (их) атрофия (Fechter & Carlisle, 1990^98-2).

      У шести работников, вдыхавших триметилолово, обнаружили острый лимбико-мозжечковый синдром, в том числе ухудшение слуха, и невольные движения глаз (нистагм). Степень проявления этих симптомов оказалась взаимосвязана с максимальной (концентрацией) органических соединения олова в моче (Besser et al., 1987²⁰).

      При введении диоксида германия крысам и морским свинкам через рот (100 мг/кг, ежедневно, 4 недели; и с едой 0,5% два месяца) обнаружилось ухудшение слуха. Это произошло из-за разрушения сосудистой полоски и опорных клеток улитки (cochlear supporting cells) (Yamasoba et al., 2006³²²). Также обнаружились изменения в (передаче нервных сигналов) в мозговом стволе (Lin, Chen & Chen, 2009¹⁹⁴).

4.2.2. Вещества, ототоксичность которых вполне возможна (“fair evidence”) ↑

- Металлы и полуметаллы (metalloids)

- Кадмий (хлорид кадмия)

- Мышьяк

      Крысам давали пить воду, в которой был хлорид кадмия (CdCl₂) при концентрации от 5 до 15 частей на миллион (ppm) 30 дней. Обнаружили ухудшение слуха из-за воздействия кадмия при концентрации 5 частей на миллион. Ототоксическое действие кадмия (Wilson, 1988³¹⁷) объясняется, в основном, поражением улитки (Ozcaglar et al., 2001²⁴³).

      Отмечалось ухудшение слуха у детей, живших в местах, сильно загрязнённых мышьяком. Анализы выявили его повышенную концентрацию в волосах, крови и моче (Bencko & Symon, 1977¹⁶, 1977¹⁷; Bencko et al., 1977¹⁸). Исследования на животных, подвергавшихся воздействию арсенилата натрия (атоксила) и его ацетилированного производного (арсацетина) (sodium arsenilate (atoxyl); its acetylated derivative arsacetin), обнаружили гистопаталогические изменения в кортиевом органе и сосудистой полоске (Anniko, 1976⁷; Miller, 1985^211-1).

Соединения брома (бромат натрия, бромат калия)

      В настоящее время последствия длительного воздействия броматов на животных и на людей, при их низкой концентрации и длительном действии — не изучены. Проглатывание большой дозы бромата натрия или калия людьми приводило к быстрой, сильной или полной, и необратимой утрате слуха (Gradus et al., 1984¹³²; Kamata et al., 1983^164-1; Matsumoto, Morizonom & Paparellam, 1980²⁰⁶); есть обзор (Campbell, 2006^33-1). В других случаях отравления броматами о заметном ухудшения слуха не сообщали (Lichtenberg, 1989¹⁹¹; Lue, Johnson & Edwards, 1988¹⁹⁷; Warshaw et al., 1985³¹⁰). Эксперименты на морских свинках показали, что ототоксичность броматов может быть вызвана (их разрушительным действием) на клетки сосудистой полоски, мембраны Рейснера и кортиева органа (Jahnke 1975¹⁵⁷; Kamata et al., 1983^164-2; Muratsuka, Ueda & Konishi, 1989²²⁸; Takahashi et al., 1980²⁹²). Но в этих исследованиях использовали броматы при высокой концентрации, и необходима осторожность при любом экстраполировании этих результатов на людей. Наименьшая доза, при которой проявляется ототоксичность — не установлена, а длительное воздействие при маленьких концентрациях изучено ещё хуже. Пока нет никакой информации о том, может ли длительное воздействие броматов при низкой концентрации ухудшать слух. Однако, если такая взаимосвязь и существует, она может остаться незамеченной из-за высокого уровня случайных, идиопатических (возникающих спонтанно, или по неясной или неизвестной причине) ухудшений слуха среди населения (Campbell, 2006^33-2).

Табачный дым

      Накапливается всё больше и больше свидетельств, исследований заболеваемости, показывающих связь курения и ухудшения слуха (Barone et al., 1987^13-1; Cruickshanks et al., 1998⁶⁶; Ferrite & Santana, 2000^109-1; Mizoue, Miyamoto & Shimizu, 2003^213-1; Nakanishi et al., 2000²³¹; Nomura, Nakao & Morimoto, 2005²³⁶; Nomura, Nakao & Yano, 2005^237-1; Palmer et al., 2004^244-1; Stanbury, Rafferty & Rosenman et al., 2008²⁸⁶; Toppila et al., 2000³⁰⁰, 2001²⁹⁹; Wild, Brewster & Banerjee, 2005^315-1). Но несколько исследований показали, что связи между курением и ухудшением слуха нет, например (Karlsmose et al., 2000¹⁶⁶) в Дании. Исследование (Starck, Toppila & Pyykkö 1999²⁸⁷) показало, что одного лишь курения для ухудшения слуха — недостаточно, необходимо также, например, повышенное кровяное давление, использование обезболивающих лекарств, или высокий уровень холестерина. Предполагается, что ухудшение слуха может происходить из-за нарушения кровообращения и уменьшения поступления кислорода в улитку (Palmer et al., 2004^244-2). Также необходимо учитывать, что в табачном дыме содержится цианистый водород, удушающее вещество, упоминавшееся в разделе 4.2.1. Также см. (AGS, 2002⁴).

Галогенированные углеводороды

- Полихлорированные дифенилы

- Тетрабромбисфенол А

- Гексабромциклододекан

- Гексахлорбензол

      При воздействии полихлорированных бифенилов на крысят (до рождения, и через молоко сразу после рождения) обнаружили небольшую или умеренную утрату наружных чувствительных волосковых клеток, в сочетании с повышением порогов восприятия звуков (Crofton et al., 2000⁶⁰, 2000⁶²; Crofton & Rice, 1999⁶⁴; Goldey et al., 1995^127-1; Lasky et al., 2002¹⁷⁹; Powers et al., 2006^248-1).

      Эксперименты на животных показали, что ухудшение слуха при воздействии галогенированных углеводородов развиваются из-за того, что некоторые их них повреждают щитовидную железу (Goldey et al., 1995^127-2; Goldey & Crofton, 1998¹²⁶; Zoeller, 2005³²⁷). Кроме того, предположили, что полихлорированные бифенилы могут непосредственно влиять на работу наружных волосковых клеток (Powers et al., 2006^248-2).

      Эксперименты на крысах показали, что тетрабромбисфенол А (ТББФ А) и гексабромциклододекан могут нарушать обработку акустической информации в слуховой системе. Результаты аудиологических проверок показывают, что гексабромциклододекан в первую очередь повреждает внутреннее ухо, а тетрабромбисфенол А влияет на (нервную систему) вне внутреннего уха (Lilienthal, 2006¹⁹²; Lilienthal et al., 2008¹⁹³).

      Было обнаружено ототоксическое действие гексахлорбензола на крыс (Hadjab et al., 2004¹³⁷).

4.2.3. Вещества, ототоксичность которых (пока) плохо обоснована ↑

Инсектициды

- Пиретроиды

- Органофосфорные соединения

На основании результатов небольшого исследования был сделан вывод, что инсектицид паратион ухудшает слух у беличьих обезьян (Reischl, Van Gelder & Karam, 1975²⁶²).

      Два исследования, в которых участвовали 98 бразильских рабочих, подвергавшихся воздействию инсектицидов, и 54 работника, не подвергавшихся их воздействию, выявили взаимосвязь между воздействием органофосфорных соединений, и пиретроидов, и повреждением центральной нервной слуховой системой и периферическим нейросенсорным ухудшением слуха (Teixeira et al., 2002²⁹⁶, 2003²⁹⁵). Опрос людей, использовавших лицензированные пестициды, и особенно органофосфорные соединения показал, что ухудшение слуха может быть связано с их использованием (Crawford et al., 2008⁵⁹).

      Исследование рабочих предприятия, изготавливавших органофосфорные соединения, не выявило связи между их (действием) и ухудшением слуха (Ernest et al., 1995⁷⁹). (Точное) выявление такой связи затруднено множеством других факторов, влияющих на результат, (шумом) тракторов и других с/х машин (мельниц, дробилок, механизмов для раздачи корма животным, электро- и бензоинструмента, цепных пил и др. источников шума), действия растворителей и/или металлов, (вредных) привычек, алкоголя и курения.

Алкильные соединения

- н-Гептан

- бутилнитрит

- 4-трет-бутилтолуол

      В отношении н-гептана, было лишь одно исследование, в котором наблюдалось ухудшение слуха после воздействия этого вещества при очень большой концентрации: 16400 мг/м³ (4000 ppm, то есть 18,2 ПДКрз мр, и 54,7 ПДКрз сс), 6 часов в день, 28 дней (Simonson & Lund, 1995²⁸⁰).

      Воздействие бутилнитрита на крыс привело к увеличению порогов восприятия звуков 10 и 40 кГц. Полученные результаты показывают, что нарушение слуха на средней частоте из диапазона слышимых частот (у крыс), 10 кГц, сохранялось дольше, чем в области высоких частот, 40 кГц. Авторы предположили, что бутилнитрит мог ухудшить слух за счёт нарушения поступления в улитку кислорода (Fechter et al., 1989¹⁰⁵).

      Исследования показали, что воздействие 4-трет-бутилтолуола (4-tert-butyltoluene) на крыс влияет на вызванные слуховые потенциалы (Lam et al., 2000¹⁷⁸; Lund & Simonsen, 1993¹⁹⁹).

Марганец

      Несколько десятилетий назад было опубликовано исследование, в котором участвовали 20 работников с симптомами отравления марганцем. Были описаны не только общие признаки отравления, но и ухудшение работы органа слуха и вестибулярного аппарата. Затем тот же автор изучал группу работников, изготавливавших источники питания, и подвергавшихся хроническому воздействию марганца. Ухудшение слуха при воздействии марганца было наибольшим в области и низких, и высоких частот, а слух в области средних частот оказался лучше (Nikolov, 1974^232-1). Мы не располагаем никакой информацией о более поздних исследованиях, которые бы подтверждали эти результаты.

4.3. Использование ототоксичных веществ ↑

      Результаты 4-го европейского обзора условий труда показали, что работники подвергаются сильному воздействию шума и химических веществ при добыче полезных ископаемых и в промышленности, на стройках, при получении и снабжении электроэнергией, при обеспечении работы водоснабжения и подачи газа, и в сельском хозяйстве (Parent-Thirion et al., 2007^245-2).

      (Сравнение результатов) четырёх обзоров, проведённых (в ЕС) с 1990 года показывает, что воздействие химических веществ сохраняется в узком диапазоне, а воздействие шума с 2000 года увеличилось.

      Нейросенсорная тугоухость составляла 13% от всех зарегистрированных в Европе профессиональных заболеваний в 2001 г., и попала в первую десятку среди профзаболеваний в 12 странах ЕС, которые участвовали в первом европейском статистическом исследовании Евростата EODS (EUROSTAT, 2004⁹⁰). В разных странах ЕС используются разные критерии при установлении диагноза «профессиональная нейросенсорная тугоухость». Это не позволяет сравнивать абсолютные показатели в разных странах. Но, несмотря на это, почти во всех (разных) странах доля нейросенсорной тугоухости оказалась наибольшей в одних и тех же отраслях: производство (51% случаев на уровне Европейского Союза, в первую очередь при производстве металлоизделий, пищевой промышленности, и транспортных средств) и в строительстве (17%). По данным из того же источника информации неврологические заболевания из-за воздействия химических веществ составляют 2%.

     В обзоре Евростата ототоксичным веществам отдельного внимания не уделялось. Но доступная информация показывает, что те отрасли, в которых воздействия химических веществ и шума наибольшие, совпадают с отраслями, где регистрируется наибольшая доля профессиональной нейросенсорной тугоухости.

     В таблице 2 приведены примеры основных случаев использования и источников воздействия химических веществ. (Конечно) информация в этой таблице не даёт самого полного и точного представления о проблеме. Тем не менее из приведённой информации видно, что воздействие ототоксичных веществ может произойти в разных отраслях экономики. В некоторых случаях рабочие могут подвергаться одновременному воздействию двух и более ототоксичных веществ.

Таблица 2. Ототоксичные вещества и их использование

5. Комбинированное воздействие шума

и ототоксичных веществ ↑

      Некоторые вредные ототоксичные промышленные вещества могут ухудшать слух сами, например растворители, тяжёлые металлы, удушающие вещества, и некоторые лекарства. Исследования, изучавшие сочетанное действие разных ототоксичных веществ, и сочетанное действие ототоксикантов и шума показали усиление риска утраты слуха. При этом дополнительный эффект может быть аддитивным или синергетическим, Фиг. 6. Согласно (Calabrese, 1991³⁰) и (Greco et al., 1992¹³⁵), интерактивный эффект можно определить как:

- аддитивный эффект, сумма эффектов от отдельных воздействий.

- синергетический эффект, превышающий сумму отдельных эффектов.

Синергетическое усиление эффекта можно классифицировать следующим образом, Фиг. 6:

- Эффект объединения (coalism), когда ни одно из веществ может вызвать эффект, действуя одиночно, самостоятельно.

- Потенциативный синергизм (co-synergism), когда оба вещества, действуя по-отдельности, могут вызвать последствия.

- Потенцирование, когда лишь одно из веществ способно вызвать последствия при своём одиночном воздействии.

Фиг. 6. Примеры разных последствий воздействия веществ на группы А и В. С — контроль. Стрелками показаны предсказанные последствия. Пунктиром показан контроль. Источник (Nylén, 1994²³⁹).

5.1. Последствия воздействия разных ототоксичных веществ ↑

       Токсическое взаимодействие петлевых диуретиков и других лекарств, известных как ототоксичные, хорошо задокументировано. Это особенно хорошо изучено при взаимодействии (петлевых диуретиков) и аминогликозидных антибиотиков, при участии в исследованиях людей, и при экспериментах на животных (Miller, 1985^211-2). Аминогликозиды в первую очередь повреждают волосковые клетки, а петлевые диуретики — сосудистую полоску. Соответственно, комбинированное воздействие приводит к двум видам повреждений в улитке. Необходимо подчеркнуть, что волосковые клетки зависят от сосудистой полоски, т. к. необходимо поддержание нормального состава жидкости во внутреннем ухе. Более того, повреждение сосудистой полоски может привести к увеличению попадания аминогликозидов в жидкость во внутреннем ухе (Walker, Fazekas-May & Bowen, 1990³⁰⁹).

      Известно, что этакриновая кислота взаимодействует с цисплатином, который известен как ототоксичное противоопухлевое вещество (Komune & Snow, 1981¹⁷⁴).

      В отношении вредных промышленных веществ, эксперименты на крысах показали, что при воздействии смеси изомеров ксилола, (дополнительное воздействие) этилбензола приводит к потенцированию эффекта. Увеличение ототоксичности этилбензола и п-ксилола при их одновременном воздействии было связано с их токсикокинетическим взаимодействием (Gagnaire et al., 2007¹¹⁸).

      При воздействии на крыс стирола и трихлорэтилена наблюдался аддитивный эффект (Rebert et al., 1993²⁶¹).

     Исследования на крысах показали, что ототоксичное действие кадмия и диуретика фуросемида может потенцироваться (Whitworth, Hudson & Rybak, 1999³¹²).

       Эксперименты на крысах показали, что салициловая кислота может увеличить уязвимость при воздействии толуола (Johnson, 1993¹⁵⁸).

      В некоторых случаях этанол, в результате конкурентного метаболического торможения (ингибирования) может способствовать росту концентрации стирола, толуола и п-ксилола в крови. Это повышает их ототоксичность (Campo & Lataye, 2000³⁷; Cerny et al., 1990⁴⁶; Coccini et al., 1998⁵⁴; NIOSH, 1987²³⁴, Wilson et al., 1983³¹⁸). Поэтому одновременное воздействие этанола и этих растворителей ухудшить слух сильнее, действие одних только перечисленных ароматических растворителей.

5.2. Сочетанное воздействие (ототоксичных веществ) и шума ↑

5.2.1. Лекарственные препараты ↑