Группа ученых из Института иммунологии и физиологии УрО РАН (г. Екатеринбург), возглавляемая известным в нашей стране и за рубежом специалистом в области биомеханики сердца членом-корреспондентом РАН Владимиром Мархасиным, открыла новый тип ауторегуляции сократимости сердечной мышцы, связанный с неоднородностью миокардиальной ткани. Этот результат имеет важное значение для диагностики, лечения и прогноза сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место среди причин смертности населения. Инновационная разработка физиологов вошла в перечень важнейших достижений УрО РАН последних лет.

Еще недавно считали, что клетки сердечной мышцы - кардиомиоциты - относительно одинаковы. Когда появились многочисленные данные, свидетельствующие об обратном, ученые заговорили о неоднородности миокарда. Выяснилось, биомеханические, биоэлектрические и биохимические свойства кардиомиоцитов в различных регионах стенки желудочков (у верхушки или в основании, во внешних или во внутренних слоях) неодинаковы, и при распространении волны возбуждения в сердце они активируются не одновременно, а последовательно. Первоначально это явление обнаружили при изучении патологических процессов, например, ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда. Дальнейшие опыты показали: здоровый миокард также неоднороден. Более того, именно это свойство обеспечивает нормальную работу главного органа кровеносной системы, препятствуя развитию аритмии. Благодаря ему сердечная мышца приобретает высокую пластичность: снижение функции одного региона стенки ее камеры может компенсировать активацию других.

Эти эффекты стали предметом научного интереса уральских кардиофизиологов. Чтобы понять, какую роль играет неоднородность в норме и при патологии, в 1980-х - начале 1990-х годов в Институте физиологии Уральского научного центра АН СССР группа специалистов (в нее входили профессор Валерий Изаков, член-корреспондент РАН Владимир Мархасин, доктор физико-математических наук Леонид Кацнельсон, позже к коллективу присоединилась Ольга Соловьева - ныне доктор физико-математических наук) создали математическую модель механической активности сердечной мышцы. А недавно в кооперации с коллегами Оксфордского университета (Великобритания) ее удалось кардинально усовершенствовать: помимо механических и химических включить описание электрических явлений, разработанное выдающимся британским физиологом, основателем международного проекта "Физиом" Денисом Ноблом.

Медленный инотропный ответ в дуплете, состоящем из двух электрически и механически асинхронных мышечных элементов. Показано изменение пиков силы мышц в сократительном цикле до, во время и после их объединения в дуплет.

Теперь она фигурирует в литературе как екатеринбургско-оксфордская (ЕО) модель. Система нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений объясняет широкий круг экспериментальных данных, полученных на препаратах миокарда при различных режимах сокращения и механических воздействиях, позволяет предсказывать эффекты, подтвержденные позже в опытах на физиологических моделях неоднородного миокарда - мышечных дуплетах (двух мышцах, соединенных последовательно или параллельно). Напомним, дуплеты могут быть биологическими, т.е. состоящими из двух живых мышц, виртуальными, когда элементы представлены математическими моделями, или гибридными - тогда биологическая мышца взаимодействует с виртуальным партнером - математической моделью. При этом виртуальная мышца возбуждается, сокращается, ведет себя под нагрузкой, как живая. При помощи таких моделей ученые изучили механические и электрические эффекты неоднородности миокарда на всех этапах: в изоляции, когда каждая мышца работает сама по себе, в их взаимодействии и при разъединении. Существенно, что различные регионы стенок камер сердца возбуждаются в определенной последовательности. Эффект этой активации можно исследовать, если каждую из мышц в дуплете возбуждать с искусственной задержкой. По словам Мархасина, время здесь выступает в качестве креативного фактора.

Как клетки миокарда становятся неоднородными? Допустим, состоящая из них цепочка имеет 10 сегментов, пояснил Владимир Семенович. При последовательном возбуждении ранее активируемые сегменты начинают укорачиваться, сокращаться, растягивая еще не активные, поскольку механическое взаимодействие между ними происходит быстро - со скоростью распространения механической волны - 300 м/с. Электрическая же волна в рабочем миокарде идет гораздо медленнее - со скоростью 0,3 м/с, причем когда она доходит до последних сегментов, те уже оказываются предрастянутыми. Таким образом,

электрическое возбуждение первых сегментов приходится на их укорочение, а последних - на растяжение. И это сильно меняет характер электрической активности миокарда, что в свою очередь влияет на уровень и кинетику ионов кальция внутри клеток, от которых зависит сила сокращения мышцы. В результате однородная система при последовательной активации ее элементов становится неоднородной. Изменение функционального состояния этой цепочки можно проверить в экспериментах на дуплетах. Именно здесь и обнаружили новый тип так называемого медленного инотропного (воздействующего на сократительную способность сердечной мышцы) ответа (Slow Force Response - SFR).

До последнего времени было известно несколько типов SFR на внешнее воздействие. Первый, заключающийся в постепенном достижении максимальной амплитуды сердечных сокращений при увеличении частоты сердцебиений, назван по имени американского физиолога Генри Боудича (1840 - 1911) лестницей Боудича. Второй связан с законом Франка-Старлинга, сформулированным немецким физиологом Отто Франком (1865 - 1944) и английским Эрнстом Старлингом (1866 - 1927): при растяжении сердечной мышцы вслед за моментальным увеличением силы сокращения наступает вторичный, многоцикловой прирост еще на 30 - 40%. Третий тип был описан в 1971 г. немецким физиологом Раймундом Кауфманном с соавторами. Они обнаружили, что сила сокращения миокарда медленно возрастает при переходе от изотонического режима (когда клапаны предсердий желудочков закрыты, а аортальный открыт) к изометрическому (когда все клапаны закрыты). Описанные медленные ответы миокарда объединяет одно обстоятельство: они возникают в результате внешнего воздействия на сердечную мышцу.

Уральские же кардиофизиологи открыли принципиально новый тип SFR, связанный не с внешним воздействием, а с неоднородностью миокарда - так называемый интрамиокардиальный медленный инотропный ответ (SFRim), возникающий вследствие механического взаимодействия между неоднородными сократительными элементами сердечной ткани.

Вначале этот эффект обнаружили на моделях в лаборатории математической физиологии Владимир Мархасин, Ольга Соловьева, Леонид Кацнельсон и Павел Коновалов, а затем при помощи метода дуплетов его подтвердили в экспериментах молодые ученые Александр Балакин и Олег Лукин, работающие под руководством доктора биологических наук Юрия Проценко. И в том, и в другом случае были открыты не только механические, но и электрические медленные ответы миокарда, а также связанные с кинетикой внутриклеточного кальция. При этом важно подчеркнуть решающее значение математического моделирования, которое оказалось уникальным источником получения новых знаний: именно оно дало неожиданный результат, подтвержденный затем физиологическим экспериментом. Кстати, в биологии крайне мало подобных примеров. Обычно бывает наоборот - опыты корректируют численную модель.

Перед экспериментаторами стояла сложная задача - проследить изменения электрической активности в неоднородных мышцах на протяжении всего времени их взаимодействия в дуплете. Это сделали при помощи метода плавающих микроэлектродов - крошечных фрагментов микропипетки, заполненной солевым раствором. Диаметр ее кончика - 0,5 мкм. Крепится такой проводник на тонкой серебряной проволочке толщиной 50 мкм, причем во время взаимодействия между неоднородными мышцами он должен оставаться в клетке миокарда. Кандидат биологических наук Александр Балакин совершил сотни уколов микроэлектродом и лишь в трех случаях зарегистрировал в непрерывном режиме электрическую активность в неоднородных мышцах на всех этапах: в изолированном состоянии, объединенном в дуплет и разъединенном. В результате удалось получить полную картину ее изменений до взаимодействия, во время и после. Важную роль сыграли также исследования сотрудника лаборатории биологической подвижности кандидата биологических наук Олега Лукина, следившего за изменением концентрации и кинетики ионов кальция внутри клеток элементов дуплета, когда мышцы изолированы, при их объединении и после разъединения. Его работа была отмечена премией губернатора Свердловской области для молодых ученых за 2012 г.

В численных экспериментах на моделях и в физиологических опытах специалисты обнаружили: взаимодействие между неоднородными сегментами сердечной мышцы вызывает их деформацию, что в свою очередь приводит к дерепрессии определенных генов. При этом в миокарде появляются новые типы сократительных и контролирующих электрические явления в клетках белков. Так меняется характер сокращения сердечной мышцы, и ее работа приспосабливается к текущим условиям, что свидетельствуете высокой пластичности последней.

И в завершение несколько слов о практической значимости фундаментального результата. Изучение феномена неоднородности миокарда актуально хотя бы потому, что этот эффект возрастает при патологии и существенно снижает насосную функцию главного органа кровеносной системы. Важно и другое: изменение последовательности активации клеток миокарда может приводить к глубоким нарушениям механической и электрической функций сердца. Известны случаи, когда они возникали в результате имплантации кардиостимулятора. Уральские специалисты рекомендовали при подобных операциях располагать электроды в соответствии с физиологической последовательностью активации миокарда.