МЕДИЦИНА (последнее)
ОБЗОР. РОЛЬ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АКНЕ
Актуальные публикации по вопросам современной медицины и здравоохранения.
ОБЗОР. РОЛЬ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АКНЕ
Автор: Н. В. Гунина, С. А. Масюкова, А. А. Пищулин
Государственный институт усовершенствования врачей МЗ РФ, Эндокринологический научный центр РАМН
Одной из сложных задач дерматологии остается лечение поздних форм акне, в решении которой большое значение уделяется роли гормонов в патогенезе заболевания. Пациенток с поздними формами акне с целью выявления гиперандрогенных состояний необходимо тщательно обследовать у эндокринолога. При этом данная категория больных обычно обращается к дерматологу.
Рассмотрим роль половых стероидных гормонов в патогенезе акне, в том числе у женщин при гиперандрогенных состояниях. Именно эта категория пациентов - одна из самых проблемных в плане терапии.
Кожа и стеровдогенез Немецкий ученый С. Шмитц назвал кожу самой большой эндокринной железой в организме человека. Она принимает активное участие в метаболизме стероидных половых гормонов, в частности, в экстрагландулярном образовании андрогенов из стероидов-предшественников, являясь одновременно основной тканью-мишенью для половых стероидных гормонов, в частности андрогенов. Экскреция стероидов кожей приближается к уровню экскреции метаболитов стероидных гормонов с мочой, составляя 10 мг в сутки.
Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени. Источники биосинтеза холестерина разнообразны, в частности глюкоза, пировиноградная кислота, жирные кислоты, аминокислоты. Все эти соединения катаболизируются и превращаются в молекулы активного ацетата, из которого последовательно строится ацетил-КоА, мевалоновая кислота, сквален, промежуточные стерины и, наконец, холестерин [1].
Конечные продукты биосинтеза половых стероидов, андрогенов и эстрогенов проходят путь превращений через общие предшественники - прегненолон и прогестерон (схема 1).
Схема 1. Биосинтез стероидных гормонов
стр. 55
--------------------------------------------------------------------------------
Источником андрогенов в организме женщин являются как яичники, так и кора надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТЕ Основной андроген надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС); яичников - тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, адипоцитах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭАС в андростендион и в конечном итоге в тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ); последние - самые активные андрогены.
Схема 2 иллюстрирует процесс происхождения тестостерона у женщин.
Действие половых гормонов на кожу осуществляется через специфические андрогенные рецепторы (АР), которые были обнаружены в различных андрогензависимых структурах, таких как клетки сосочкового слоя дермы, фибробласты, кератиноциты, эпителиальные клетки просвета апокриновых желез и секреторный отдел эккриновых сальных желез, а также в себоцитах и волосяных фолликулах. Основными кожными "мишенями" для половых стероидов являются эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты.
Недавние эксперименты с культивированными человеческими себоцитами показали, что эффект андрогенов зависит от локализации сальных желез в различных участках кожи, проявляясь, прежде всего, в андрогензависимых зонах.
Под воздействием андрогенов:
• усиливается дифференцировка и митотическая активность клеток эпидермиса;
• увеличивается синтез межклеточных липидов;
• увеличивается толщина эпидермального слоя;
• стимулируется рост и пигментация волос;
• усиливается продукция кожного сала;
• снижается синтез сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) в печени.
Под воздействием эстрогенов:
• тормозится рост волос в андрогензависимых зонах;
• угнетается продукция кожного сала;
• усиливается синтез ССГ.
Нарушения гормонального равновесия у пациентов с акне можно образно выразить следующим соотношением:
При этом всякое уменьшение знаменателя или увеличение числителя предполагает клиническое проявление акне.
Процесс образования акне-элементов представлен на схеме 3 (Plewig G., Kligman M., 1993, 2000 [19]).
Гиперсекреция сала - важное условие для формирования акне и часто коррелирует с тяжестью заболевания. Секреция кожного сала зависит от многих факторов: возраста, пола, температуры, биологического ритма. Но чаще всего этот показатель - индикатор андрогенной активности. Решающее значение при этом имеет:
• непосредственное влияние увеличенного содержания андогенов в крови на волосяные фолликулы и сальные железы;
Схема 2. Происхождение тестостерона у женщин [4]
стр. 56
--------------------------------------------------------------------------------
Схема 3. Андрогенная стимуляция
• повышение чувствительности клеток-мишеней, рецепторов половых стероидов к циркулирующим андрогенам;
• комбинация первых двух причин.
Под влиянием избытка андрогенов у женщин развивается синдром гиперандрогении, или "вирильный синдром", что клинически проявляется несвойственными женскому организму признаками - гирсутизмом, акне, себореей, андрогензависимой алопецией, барифонией, маскулинизацией фенотипа, гипертрофией и вирилизацией клитора. Совокупность признаков поражения кожи и ее придатков, возникающих в результате избытка андрогенов в женском организме (гирсутизм, акне, себорея и андрогензависимая алопеция), характеризуется термином "гиперандрогенная дермопатия".
В развитии гиперандрогенных состояний особую роль играют тестостерон и дигидротестостерон - самые активные андрогены.
Важным патогенетическим звеном при гиперандрогении является также нарушение связывания андрогенов специфическим ССГ. Связанные с ССГ стероиды недоступны для связывания с рецепторами в тканях-мишенях. Биологический эффект в клетках-мишенях оказывает свободная фракция половых стероидов. Следует обратить внимание на то, что связанная с альбуминами фракция также биологически активна. Таким образом, клинические проявления андрогенного эффекта коррелируют с уровнем свободного тестостерона, не связанного с ССГ.
У взрослых женщин концентрации ССГ в 2 раза выше, чем у взрослых мужчин. Это половое различие объясняется тем, что эстрогены стимулируют, а андрогены тормозят продукцию ССГ. У женщин с гирсутизмом и повышенным уровнем андрогенов концентрация ССГ ниже, чем у здоровых.
Ввиду столь высокой чувствительности синтеза ССГ к эстрогенной стимуляции и андрогенному торможению уровень этого белка в крови считается главным фактором, контролирующим соотношение между биологически активными андрогенами и эстрогенами. Это соотношение важно учитывать при интерпретации уровней гормонов в крови и их биологического действия на ткани-мишени.
Снижение концентрации ССГ происходит при введении прогестинов, при избытке глюкокортикоидов, например, при болезни Иценко-Кушинга, при избытке гормона роста, как это наблюдается при
стр. 57
--------------------------------------------------------------------------------
акромегалии и при дефиците тиреоидных гормонов. Избыток тиреоидных гормонов экзогенного или эндогенного происхождения сопровождается заметным повышением уровня ССГ. Таким образом, тиреоидные гормоны - единственные, кроме эстрогенов, стимулируют продукцию ССГ.
Термин "гиперандрогения" объединяет различные по патогенезу заболевания с общими клиническими симптомами.
Классификация гиперавдрогенных состояний [2]
1. Неопухолевые (функциональные) формы "истинной" гиперандрогении:
• синдром поликистозных яичников (гиперандрогенная дисфункция яичников);
• стромальный текоматоз яичников или гипертекоз;
• врожденная дисфункция коры надпочечников (классическая и неклассическая формы);
• гиперпролактинемия;
• гиперкортицизм;
• акромегалия.
2. Опухолевые формы "истинной" гиперандрогении:
• андрогенпродуцирующие (вирилизирующие) опухоли яичников (андробластомы, текомы, гранулезоклеточные опухоли, липидоклеточные опухоли и др.);
• андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы).
3. Транспортные формы гиперандрогении (снижение продукции ССГ печенью):
• гепатиты, цирроз;
• гипотиреоз;
• гипоэстрогения;
• прием экзогенных андрогенов, анаболических стероидов, глюкокортикоидов.
4. Рецепторная форма гиперандрогении (повышение активности 5α-редуктазы в клетках-мишенях или увеличение количества рецепторов в клетках-мишенях):
• наследственно-конституциональная (генетическая) форма;
• изменение активности 5α-редуктазной системы под влиянием внешних факторов (инсоляция и др.)
Чаще всего на прием к дерматологу приходят женщины с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) - причиной развития поздних акне, значительно реже встречаются пациентки с другими вышеперечисленными патологиями.
СПЯ (синдром Штейна-Левенталя, склерокистозные яичники, синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, гиперандрогенная дисфункция яичников) был впервые описан Штейном и Левенталем в 1935 г. Синдром связан с нарушением механизма гипоталамической регуляции гонадотропной функции гипофиза и ЛГ-зависимой овариальной гиперсекреции андрогенов гиперплазированной тека-тканью фолликулов и стромальными клетками. Патогномоничный признак СПЯ - двустороннее увеличение яичников. У женщин отмечаются нарушения менструального цикла, ановуляция, первичное или вторичное бесплодие, в 40% случаях - ожирение, встречается галакторея, выявляются нейровегетативные расстройства. Почти 90% больных отмечают прогрессирующий гирсутизм, при этом часто появляются и другие симптомы андрогензависимой дермопатии: акне, себорея, реже - алопеция. В выраженных случаях отмечаются симптомы вирильного синдрома - маскулинизация фигуры, барифония, гипертрофия и вирилизация клитора.
Кроме основных симптомов заболевания, клиническая картина характеризуется общими обменными нарушениями: дислипидемией, нарушением углеводного обмена, повышенным риском развития гиперпластических и опухолевых процессов со стороны гениталий.
Дислипидемия заключается в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижении уровня липопротеидов высокой плотности.
Нарушения углеводного обмена выражаются в развитии комплекса инсулинорезистентность-гиперинсулинемия, что в последнее время является основным направлением в изучении патогенетических звеньев СПЯ.
В начале 80-х годов исследователи обнаружили, что СПЯ связан с гиперинсулинемией; синдрому свойственны не только нарушение репродуктивной функции, но и метаболических процессов [6 - 9].
стр. 58
--------------------------------------------------------------------------------
На связь между гиперинсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в 1921 г. Achard и Thieris [17]. Они описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, и назвали это состояние "диабет бородатых женщин".
Позднее G. Burger [10] выявил прямую зависимость между уровнями инсулина и андрогенов у женщин с СПЯ и гиперандрогенией. Он высказал предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулинемия [3].
Прямая связь между овариальной гиперандрогенией и инсулинорезистентностью позволила по-новому взглянуть на патогенез СПЯ. При СПЯ очень часто наблюдается сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность возникает при ожирении, особенно - "верхнего" типа с преимущественным отложением жира на животе, плечах, шее. Возможно, большие жировые клетки при "верхнем" типе ожирения обладают повышенной устойчивостью к инсулину. Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулин через свои рецепторы к инсулину и рецепторы ИФР-1 (инсулиноподобные факторы роста) может оказывать непосредственное действие на синтез андрогенов текальными и стромальными клетками яичников. В то же время при СПЯ гиперинсулинемия как проявление инсулинорезистентности обнаруживается у больных и без ожирения. Причиной инсулинорезистентности является пострецепторный дефект передачи сигнала инсулина у части женщин с аномальным фосфорилированием серина инсулинового рецептора. Согласно A. Dunaif [12], примерно у 50% женщин с СПЯ наблюдается повышенное фосфорилирование серина инсулинового рецептора, что, в свою очередь, снижает активность тирозинкиназы и отражает пострецепторный дефект передачи сигнала инсулина.
Инсулин также может прямо подавлять продукцию ССГ печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. При этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза ССГ. Снижение уровня ССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного T (в норме 98% T находится в связанном состоянии) [15].
При поздних гиперандрогенных акне клиническая морфология акне-элементов в основном соответствует картине "истинных" себорейных акне подросткового и юношеского возраста, поэтому особое внимание следует уделить анамнезу (состоянию менструальной функции, фертильности), а при осмотре - внешним проявлениям маскулинизации и сопутствующим дермопатиям.
Манифестация симптомов гиперандрогенной дермопатии при СПЯ часто совпадает с внешними и внутренними перегрузками, например с периодом менархе, началом половой жизни, родами, стрессом, перенесенной нейроинфекцией. Избыточное образование тестостерона и андростендиона происходит в малых зреющих фолликулах, имеющих 6 - 8 мм в диаметре. СПЯ часто сопровождается повышенным уровнем ЛГ и нормальным или несколько сниженным уровнем ФСГ (в норме соотношение ЛГ/ФСГ должно быть не более 3) [19].
У 1/3 больных в первую очередь появляются акне и себорея, а гирсутизм обнаруживается позднее (в среднем - в 16 лет). У здоровых девочек физиологические акне нередко возникают еще в пубертате, в 8- 9 лет (адренархе), значительно раньше других внешних признаков полового созревания и менархе.
Опухоли, индуцирующие акне, могут наблюдаться в любом возрасте, но чаще - у взрослых женщин.
В молодом возрасте у спортсменок иногда появляются допинговые акне (бодибилдинговые акне) - это особый вариант андрогениндуцированных акне, возникающих при бесконтрольном употреблении анаболических средств, их смесей с витаминами B1 , B6 , B12 . Анаболические гормоны - это производные андрогенов, т.е. их можно рассматривать как экзогенные андрогены. Допинговые акне очень похожи на акне при эндогенной гиперандрогении. Они проявляются гиперплазией сальных желез, себореей, акне-элементами разной степени тяжести, вирилизацией с огрубением голоса и нарушением менструального цикла [15].
стр. 59
--------------------------------------------------------------------------------
Длительность течения поздних акне различна. Акне, индуцированные опухолями, исчезают после удаления последних. При СПЯ больные могут страдать ими до угасания гормональной функции яичников; допинговые акне исчезают после отмены андрогенных анаболиков. В большинстве случаев появление гиперандрогенных акне не связано со сроками наступления менструации, в отличие от предменструальных акне, которые циклически наблюдаются перед менструацией в виде воспалительных фолликулитов на коже подбородка и нижней части лица в ответ на повышение уровня прогестерона, так как последний снижает синтез ССГ, что, в свою очередь, ведет к высвобождению свободного тестостерона. Предменструальные акне спонтанно исчезают после менструации.
При сборе анамнеза прежде всего следует выяснить: возраст пациентки на момент обследования и дебюта акне; длительность течения акне; эффективность ранее проводимой терапии; последовательность появления гиперандрогенных дермопатий; наличие наследственной предрасположенности (диабет, повышенное оволосение у родственников); нет ли у пациентки пристрастия к употреблению витаминных и анаболических препаратов; не получает ли она лечение противоэпилептическими, противотуберкулезными, психотропными средствами; наблюдается ли пациентка у гинеколога (возраст адренархе, телархе, менархе, характер менструальной функции, фертильность, гормональная контрацепция), эндокринолога, психоневролога.
Приступая к клиническому осмотру, следует оценить морфотип пациентки (андрогенный или нормальный женский), тщательно осмотреть ее кожный покров. Клинико-морфологическая картина поздних гиперандрогенных акне характеризуется полиморфизмом и включает невоспалительные акне-элементы в виде открытых и закрытых комедонов и воспалительные акне-элементы- фолликулярные папулы и поверхностные пустулы, а также узловатые индуративные акне. При тяжелых формах обнаруживаются конглобатные акне с двумя комедонами на поверхности, абсцедирующие и кистозные элементы, синусы, рубцы.
В дифференциальной диагностике имеет значение локализация высыпаний в себорейных зонах, особенно - в области крупных и свободных сальных желез. Акне-элементы локализуются в основном на коже щек, висков, лба, подбородка, носогубных складок, реже - на боковой поверхности шеи, спине, груди, плечах.
Следует также определить рост, вес, индекс массы тела - ИМТ (в норме < 25) и соотношение объема талии и объема бедер - ОТ/ОБ (в норме < 0,85), а также выяснить, есть ли у больной дислипидемия.
ИМТ рассчитывается по следующей формуле:
Косвенные признаки инсулинорезистентности: ИМТ > 25 и ОТ/ОБ > 0,85.
Лабораторное и инструментальное обследование
Для дифференциальной диагностики, выбора терапии и при мониторинге в процессе системного лечения поздних гиперандрогенных акне у женщин необходимо провести следующие исследования и оценить указанные показатели.
1. Гормональные показатели сыворотки крови:
• ЛГ;
• ФСГ;
• соотношение ЛГ/ФСГ;
• тестостерон;
• дегидроэпиандростерон и его сульфат;
• кортизол;
• тиреотропный гормон ТТГ;
• свободный тироксин T4;
• 17-оксипрогестерон;
• пролактин;
• эстрадиол.
2. Биохимические показатели крови:
• холестерин;
• липиды;
• β-липопротеиды;
• триглицериды;
• сахар.
3. Глюкозотолерантный тест при подозрении на инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.
4. Иммунограмма.
5. Микробиологические исследования:
• микроскопия отделяемого из акне-элементов;
стр. 60
--------------------------------------------------------------------------------
• посев для определения чувствительности пропионбактерий, стафилоккоков к антибиотикам.
6. УЗИ органов малого таза и надпочечников, щитовидной железы.
7. Рентгенограмма черепа или эхоэнцефалограмма, РЭГ, ЭЭГ, КТ или МРТ (при необходимости).
Для оценки андрогенной функции яичников и надпочечников определяют уровни в крови Т, ДЭА и ДЭАС, Э2, 17-ОН-прогестерон, СССГ и кортизол; для оценки гонадотропной функции гипофиза - уровни ЛГ, ФСГ и пролактина. Функцию щитовидной железы оценивают по уровням ТТГ и свободного T4.
С учетом открытия новых патогенетических звеньев в развитии СПЯ для оценки состояния углеводного обмена необходимо проводить стандартный глюкозотолерантный тест (75 г глюкозы per os) с определением уровня глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак, через 30, 60 и 120 мин. Свидетельством в пользу инсулинорезистентности, как было упомянуто выше, являются также ИМТ > 25 и ОТ/ОБ > 0,85, а также дислипидемия.
Лечение гиперандрогенных акне
Общие принципы терапии заключаются в нормализации или снижении уровня андрогенов в результате патогенетической терапии основного заболевания.
Антиандрогенное действие лечебных средств в терапии акне может быть связано с:
• ингибированием синтеза андрогенов в яичниках или надпочечниках препаратами, селективно подавляющими гипофизарную секрецию гонадотропных гормонов (1-й этап патогенетического лечения);
• конкурентным блокированием андрогеновых рецепторов в коже, являющейся мишенью для дегидротестостерона;
• подавлением в ткани-мишени превращения тестостерона в более активный андроген посредством инактивации 5α-редуктазы.
По классическому определению, антиандрогены - это вещества, которые конкурируют с андрогеном в связывании с АР. Идеальный антиандроген должен обладать высокой специфичностью и сродством к АР, но лишен андрогенной активности. Таким образом, связывание и последующее действие андрогена предотвращается. В настоящее время в арсенале эндокринологов имеются следующие антиандрогенные препараты.
Ципротерона ацетат (андрокур) обладает антиандрогенными свойствами, блокируя образование андрогенрецепторных комплексов, что, в свою очередь, ведет к снижению синтеза тестостерона, а также активности 5α-редуктазы в коже. Эффективен в лечении акне и гирсутизма, вызываемых как повышением уровня андрогенов, так и гиперчувствительностью к ним. Кроме антиандрогенных свойств, андрокур обладает антигонадотропным и гестагенным действием. Он блокирует секрецию ЛГ, влияя на синтез андрогенов в яичниках, вследствие чего наблюдается уменьшение размеров кистозноизмененных яичников. Кроме того, в комбинации с эстрогенами андрокур, как и гестаген, предотвращает развитие гиперпластических процессов в эндометрии и обеспечивает нормальную менструальную функцию [2, 14, 18]. С этой целью применяется также препарат "Диане-35", представляющий собой комбинацию ципротерон ацетата и этинилэстрадиола. Препарат обладает антигонадотропным действием, повышает синтез ССГ за счет эстрогенного компонента - этинилэстрадиола, что ведет к снижению уровня свободного тестостерона.
Спиронолактон (верошпирон) - антагонист альдостерона, применяется в качестве диуретика при лечении легкой гипертензии, обладает антиандрогенными свойствами. Он ингибирует фермент цитохром Р-450, который необходим для синтеза андрогенов в стероидпродуцирующих клетках яичников и надпочечников. Спиронолактон ослабляет и андрогенный эффект ДГТ, занимая специфические места его связывания в тканях-мишенях, в том числе - в волосяных фолликулах [4, 11, 13, 16, 20].
Конечной целью патогенетического лечения овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза является восстановление овуляторной функции яичников и фертильности, нормализация стероидогенеза, профилактика онкологических заболеваний, ликвидация косметических проблем.
Существуют 2 основных метода лечения неопухолевой формы овариальной ги-
стр. 61
--------------------------------------------------------------------------------
перандрогении - консервативный и оперативный. Конечная цель лечения - восстановление овуляторной функции, которое возможно при нормализации овариального стероидогенеза.
Консервативное лечение включает:
• нормализацию массы тела; снижение ИМТ → снижение инсулинорезистентности → диета; применение ксеникала, меридиа;
• дегидратацию (при внутричерепной гипертензии);
• устранение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии; метформин и сенситайзеры к инсулину (пиоглитазон и др.);
• использование гестагенов 3-го поколения, комбинированных эстрогенгестагенных препаратов, антиандрогенов (андрокур, диане-35, верошпирон), агонистов дофамина (парлодел, абергин, норпролак).
Для стимуляции овуляции применяют также кломифенцитрат (клостилбегит, кломид), редко препараты с ФСГ-активностью (меногон, пурегон) и ЛГ-активностью (профази, прегнил).
При неэффективности консервативных методов лечения прибегают к оперативным. Последние включают традиционное хирургическое лечение - лапароскопическую клиновидную резекцию яичников, их электрокаутеризацию и лазерную вапоризацию [2].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бирюкова М. С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм. - М.: Знание-М, 2000.
2. Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И. И. Дедова - М.: Медицина, 2000.
3. Пищулин А. А., Карпова Е. А. // Русский медицинский журнал. Том 9. - 2001. - 2(121):93 - 98.
4. Репродуктивная эндокринология / Под ред. Йена С. С. К., Джаффе Р. Б. - М.: Медицина, 1998.
5. Суворова К. Н., Гомболевская С. Л., Камакина М. В. Гиперандрогенные акне у женщин. - М. - Новосибирск, 2000.
6. Barbieri R. L., Hornstein M. D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism:cause and effect // Endocrinol. Metab.Clin. North Am. - 1988; 17:685 - 697.
7. Barbieri R. L., Macris A., Ryan K. J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubation of human ovarian stroma and theca // Obstet Gynecol. - 1984; 64: 73 - 80.
8. Barbieri R. L., Ryan K. J. Hype-randrogenism, insulin resistance, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1983; 147:90 - 103.
9. Barbieri R. L., Smith S., Ryan K. J. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism // Fertil and Steril. - 1988; 50: 197 - 210.
10. Burgen G. A., Givens J. R. Insulin resistance and hyperandrogenism: clinical syndromes and possible mechanisms // Hemisphera Pablishing CO, Washington. DC. - 1988: 462 - 487.
11. Corvol P., Michaud A., Menard J. Antiandrogenic effect of spironolactone: Mechanism of action // Endocrinology. - 1975; 97:52.
12. Dunaif A. Insulin action in policystic ovary syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1999; 28: 341 - 359.
13. Gumming D. C., Yang C. J., Rebar R. W., Yen S. S. C. Treatment of hirsutism with spironolactone // JAMA. - 1982; 247:1295.
14. Kutten R., Rigaud C., Write R., Mauvais-Jarvis. Treatment of hirsutism by oral cyproteron acetate and percutaneous estradiol // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980; 51:1107.
15. Lergo R. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia // In "Gynecology and Obstetrics" ed. By J. J. Sciarra. - 1997; 5:29; 1 - 12.
16. Menard R. H., Guenther T. M., Kon H.,Gillette R. Studies on the distruction of adrenal and testicular cytochrome P-450 by spironolactone // J. Biol. Chem. - 1979; 254: 1726.
17. Moller D. E., Rlier J. S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and policystic ovarian syndrome // N. Engl. J. Med. - 1988; 319: 1526 - 1532.
18. Neumann R., Von R. Berswordt-Wallrade, Eiger W., Steinbeck, Hahn J. D. and Kramer. M. Aspects of androgen-dependent events as stuied by antiandrogens // Recent. Prog. Horm. Res. - 1970; 26: 337.
19. Plewig G., Kligman A. M. Acne and Rosacea. - Springer, 2000.
20. Shapiro G., Evron S. A novel use of spironolactone. Treatment of hirsutism // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1980; 51:429.
стр. 62
Автор: Н. В. Гунина, С. А. Масюкова, А. А. Пищулин
Государственный институт усовершенствования врачей МЗ РФ, Эндокринологический научный центр РАМН
Одной из сложных задач дерматологии остается лечение поздних форм акне, в решении которой большое значение уделяется роли гормонов в патогенезе заболевания. Пациенток с поздними формами акне с целью выявления гиперандрогенных состояний необходимо тщательно обследовать у эндокринолога. При этом данная категория больных обычно обращается к дерматологу.
Рассмотрим роль половых стероидных гормонов в патогенезе акне, в том числе у женщин при гиперандрогенных состояниях. Именно эта категория пациентов - одна из самых проблемных в плане терапии.
Кожа и стеровдогенез Немецкий ученый С. Шмитц назвал кожу самой большой эндокринной железой в организме человека. Она принимает активное участие в метаболизме стероидных половых гормонов, в частности, в экстрагландулярном образовании андрогенов из стероидов-предшественников, являясь одновременно основной тканью-мишенью для половых стероидных гормонов, в частности андрогенов. Экскреция стероидов кожей приближается к уровню экскреции метаболитов стероидных гормонов с мочой, составляя 10 мг в сутки.
Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени. Источники биосинтеза холестерина разнообразны, в частности глюкоза, пировиноградная кислота, жирные кислоты, аминокислоты. Все эти соединения катаболизируются и превращаются в молекулы активного ацетата, из которого последовательно строится ацетил-КоА, мевалоновая кислота, сквален, промежуточные стерины и, наконец, холестерин [1].
Конечные продукты биосинтеза половых стероидов, андрогенов и эстрогенов проходят путь превращений через общие предшественники - прегненолон и прогестерон (схема 1).
Схема 1. Биосинтез стероидных гормонов
стр. 55
--------------------------------------------------------------------------------
Источником андрогенов в организме женщин являются как яичники, так и кора надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТЕ Основной андроген надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС); яичников - тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, адипоцитах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭАС в андростендион и в конечном итоге в тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ); последние - самые активные андрогены.
Схема 2 иллюстрирует процесс происхождения тестостерона у женщин.
Действие половых гормонов на кожу осуществляется через специфические андрогенные рецепторы (АР), которые были обнаружены в различных андрогензависимых структурах, таких как клетки сосочкового слоя дермы, фибробласты, кератиноциты, эпителиальные клетки просвета апокриновых желез и секреторный отдел эккриновых сальных желез, а также в себоцитах и волосяных фолликулах. Основными кожными "мишенями" для половых стероидов являются эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты.
Недавние эксперименты с культивированными человеческими себоцитами показали, что эффект андрогенов зависит от локализации сальных желез в различных участках кожи, проявляясь, прежде всего, в андрогензависимых зонах.
Под воздействием андрогенов:
• усиливается дифференцировка и митотическая активность клеток эпидермиса;
• увеличивается синтез межклеточных липидов;
• увеличивается толщина эпидермального слоя;
• стимулируется рост и пигментация волос;
• усиливается продукция кожного сала;
• снижается синтез сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) в печени.
Под воздействием эстрогенов:
• тормозится рост волос в андрогензависимых зонах;
• угнетается продукция кожного сала;
• усиливается синтез ССГ.
Нарушения гормонального равновесия у пациентов с акне можно образно выразить следующим соотношением:
При этом всякое уменьшение знаменателя или увеличение числителя предполагает клиническое проявление акне.
Процесс образования акне-элементов представлен на схеме 3 (Plewig G., Kligman M., 1993, 2000 [19]).
Гиперсекреция сала - важное условие для формирования акне и часто коррелирует с тяжестью заболевания. Секреция кожного сала зависит от многих факторов: возраста, пола, температуры, биологического ритма. Но чаще всего этот показатель - индикатор андрогенной активности. Решающее значение при этом имеет:
• непосредственное влияние увеличенного содержания андогенов в крови на волосяные фолликулы и сальные железы;
Схема 2. Происхождение тестостерона у женщин [4]
стр. 56
--------------------------------------------------------------------------------
Схема 3. Андрогенная стимуляция
• повышение чувствительности клеток-мишеней, рецепторов половых стероидов к циркулирующим андрогенам;
• комбинация первых двух причин.
Под влиянием избытка андрогенов у женщин развивается синдром гиперандрогении, или "вирильный синдром", что клинически проявляется несвойственными женскому организму признаками - гирсутизмом, акне, себореей, андрогензависимой алопецией, барифонией, маскулинизацией фенотипа, гипертрофией и вирилизацией клитора. Совокупность признаков поражения кожи и ее придатков, возникающих в результате избытка андрогенов в женском организме (гирсутизм, акне, себорея и андрогензависимая алопеция), характеризуется термином "гиперандрогенная дермопатия".
В развитии гиперандрогенных состояний особую роль играют тестостерон и дигидротестостерон - самые активные андрогены.
Важным патогенетическим звеном при гиперандрогении является также нарушение связывания андрогенов специфическим ССГ. Связанные с ССГ стероиды недоступны для связывания с рецепторами в тканях-мишенях. Биологический эффект в клетках-мишенях оказывает свободная фракция половых стероидов. Следует обратить внимание на то, что связанная с альбуминами фракция также биологически активна. Таким образом, клинические проявления андрогенного эффекта коррелируют с уровнем свободного тестостерона, не связанного с ССГ.
У взрослых женщин концентрации ССГ в 2 раза выше, чем у взрослых мужчин. Это половое различие объясняется тем, что эстрогены стимулируют, а андрогены тормозят продукцию ССГ. У женщин с гирсутизмом и повышенным уровнем андрогенов концентрация ССГ ниже, чем у здоровых.
Ввиду столь высокой чувствительности синтеза ССГ к эстрогенной стимуляции и андрогенному торможению уровень этого белка в крови считается главным фактором, контролирующим соотношение между биологически активными андрогенами и эстрогенами. Это соотношение важно учитывать при интерпретации уровней гормонов в крови и их биологического действия на ткани-мишени.
Снижение концентрации ССГ происходит при введении прогестинов, при избытке глюкокортикоидов, например, при болезни Иценко-Кушинга, при избытке гормона роста, как это наблюдается при
стр. 57
--------------------------------------------------------------------------------
акромегалии и при дефиците тиреоидных гормонов. Избыток тиреоидных гормонов экзогенного или эндогенного происхождения сопровождается заметным повышением уровня ССГ. Таким образом, тиреоидные гормоны - единственные, кроме эстрогенов, стимулируют продукцию ССГ.
Термин "гиперандрогения" объединяет различные по патогенезу заболевания с общими клиническими симптомами.
Классификация гиперавдрогенных состояний [2]
1. Неопухолевые (функциональные) формы "истинной" гиперандрогении:
• синдром поликистозных яичников (гиперандрогенная дисфункция яичников);
• стромальный текоматоз яичников или гипертекоз;
• врожденная дисфункция коры надпочечников (классическая и неклассическая формы);
• гиперпролактинемия;
• гиперкортицизм;
• акромегалия.
2. Опухолевые формы "истинной" гиперандрогении:
• андрогенпродуцирующие (вирилизирующие) опухоли яичников (андробластомы, текомы, гранулезоклеточные опухоли, липидоклеточные опухоли и др.);
• андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы).
3. Транспортные формы гиперандрогении (снижение продукции ССГ печенью):
• гепатиты, цирроз;
• гипотиреоз;
• гипоэстрогения;
• прием экзогенных андрогенов, анаболических стероидов, глюкокортикоидов.
4. Рецепторная форма гиперандрогении (повышение активности 5α-редуктазы в клетках-мишенях или увеличение количества рецепторов в клетках-мишенях):
• наследственно-конституциональная (генетическая) форма;
• изменение активности 5α-редуктазной системы под влиянием внешних факторов (инсоляция и др.)
Чаще всего на прием к дерматологу приходят женщины с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) - причиной развития поздних акне, значительно реже встречаются пациентки с другими вышеперечисленными патологиями.
СПЯ (синдром Штейна-Левенталя, склерокистозные яичники, синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, гиперандрогенная дисфункция яичников) был впервые описан Штейном и Левенталем в 1935 г. Синдром связан с нарушением механизма гипоталамической регуляции гонадотропной функции гипофиза и ЛГ-зависимой овариальной гиперсекреции андрогенов гиперплазированной тека-тканью фолликулов и стромальными клетками. Патогномоничный признак СПЯ - двустороннее увеличение яичников. У женщин отмечаются нарушения менструального цикла, ановуляция, первичное или вторичное бесплодие, в 40% случаях - ожирение, встречается галакторея, выявляются нейровегетативные расстройства. Почти 90% больных отмечают прогрессирующий гирсутизм, при этом часто появляются и другие симптомы андрогензависимой дермопатии: акне, себорея, реже - алопеция. В выраженных случаях отмечаются симптомы вирильного синдрома - маскулинизация фигуры, барифония, гипертрофия и вирилизация клитора.
Кроме основных симптомов заболевания, клиническая картина характеризуется общими обменными нарушениями: дислипидемией, нарушением углеводного обмена, повышенным риском развития гиперпластических и опухолевых процессов со стороны гениталий.
Дислипидемия заключается в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижении уровня липопротеидов высокой плотности.
Нарушения углеводного обмена выражаются в развитии комплекса инсулинорезистентность-гиперинсулинемия, что в последнее время является основным направлением в изучении патогенетических звеньев СПЯ.
В начале 80-х годов исследователи обнаружили, что СПЯ связан с гиперинсулинемией; синдрому свойственны не только нарушение репродуктивной функции, но и метаболических процессов [6 - 9].
стр. 58
--------------------------------------------------------------------------------
На связь между гиперинсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в 1921 г. Achard и Thieris [17]. Они описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, и назвали это состояние "диабет бородатых женщин".
Позднее G. Burger [10] выявил прямую зависимость между уровнями инсулина и андрогенов у женщин с СПЯ и гиперандрогенией. Он высказал предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулинемия [3].
Прямая связь между овариальной гиперандрогенией и инсулинорезистентностью позволила по-новому взглянуть на патогенез СПЯ. При СПЯ очень часто наблюдается сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность возникает при ожирении, особенно - "верхнего" типа с преимущественным отложением жира на животе, плечах, шее. Возможно, большие жировые клетки при "верхнем" типе ожирения обладают повышенной устойчивостью к инсулину. Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулин через свои рецепторы к инсулину и рецепторы ИФР-1 (инсулиноподобные факторы роста) может оказывать непосредственное действие на синтез андрогенов текальными и стромальными клетками яичников. В то же время при СПЯ гиперинсулинемия как проявление инсулинорезистентности обнаруживается у больных и без ожирения. Причиной инсулинорезистентности является пострецепторный дефект передачи сигнала инсулина у части женщин с аномальным фосфорилированием серина инсулинового рецептора. Согласно A. Dunaif [12], примерно у 50% женщин с СПЯ наблюдается повышенное фосфорилирование серина инсулинового рецептора, что, в свою очередь, снижает активность тирозинкиназы и отражает пострецепторный дефект передачи сигнала инсулина.
Инсулин также может прямо подавлять продукцию ССГ печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. При этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза ССГ. Снижение уровня ССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного T (в норме 98% T находится в связанном состоянии) [15].
При поздних гиперандрогенных акне клиническая морфология акне-элементов в основном соответствует картине "истинных" себорейных акне подросткового и юношеского возраста, поэтому особое внимание следует уделить анамнезу (состоянию менструальной функции, фертильности), а при осмотре - внешним проявлениям маскулинизации и сопутствующим дермопатиям.
Манифестация симптомов гиперандрогенной дермопатии при СПЯ часто совпадает с внешними и внутренними перегрузками, например с периодом менархе, началом половой жизни, родами, стрессом, перенесенной нейроинфекцией. Избыточное образование тестостерона и андростендиона происходит в малых зреющих фолликулах, имеющих 6 - 8 мм в диаметре. СПЯ часто сопровождается повышенным уровнем ЛГ и нормальным или несколько сниженным уровнем ФСГ (в норме соотношение ЛГ/ФСГ должно быть не более 3) [19].
У 1/3 больных в первую очередь появляются акне и себорея, а гирсутизм обнаруживается позднее (в среднем - в 16 лет). У здоровых девочек физиологические акне нередко возникают еще в пубертате, в 8- 9 лет (адренархе), значительно раньше других внешних признаков полового созревания и менархе.
Опухоли, индуцирующие акне, могут наблюдаться в любом возрасте, но чаще - у взрослых женщин.
В молодом возрасте у спортсменок иногда появляются допинговые акне (бодибилдинговые акне) - это особый вариант андрогениндуцированных акне, возникающих при бесконтрольном употреблении анаболических средств, их смесей с витаминами B1 , B6 , B12 . Анаболические гормоны - это производные андрогенов, т.е. их можно рассматривать как экзогенные андрогены. Допинговые акне очень похожи на акне при эндогенной гиперандрогении. Они проявляются гиперплазией сальных желез, себореей, акне-элементами разной степени тяжести, вирилизацией с огрубением голоса и нарушением менструального цикла [15].
стр. 59
--------------------------------------------------------------------------------
Длительность течения поздних акне различна. Акне, индуцированные опухолями, исчезают после удаления последних. При СПЯ больные могут страдать ими до угасания гормональной функции яичников; допинговые акне исчезают после отмены андрогенных анаболиков. В большинстве случаев появление гиперандрогенных акне не связано со сроками наступления менструации, в отличие от предменструальных акне, которые циклически наблюдаются перед менструацией в виде воспалительных фолликулитов на коже подбородка и нижней части лица в ответ на повышение уровня прогестерона, так как последний снижает синтез ССГ, что, в свою очередь, ведет к высвобождению свободного тестостерона. Предменструальные акне спонтанно исчезают после менструации.
При сборе анамнеза прежде всего следует выяснить: возраст пациентки на момент обследования и дебюта акне; длительность течения акне; эффективность ранее проводимой терапии; последовательность появления гиперандрогенных дермопатий; наличие наследственной предрасположенности (диабет, повышенное оволосение у родственников); нет ли у пациентки пристрастия к употреблению витаминных и анаболических препаратов; не получает ли она лечение противоэпилептическими, противотуберкулезными, психотропными средствами; наблюдается ли пациентка у гинеколога (возраст адренархе, телархе, менархе, характер менструальной функции, фертильность, гормональная контрацепция), эндокринолога, психоневролога.
Приступая к клиническому осмотру, следует оценить морфотип пациентки (андрогенный или нормальный женский), тщательно осмотреть ее кожный покров. Клинико-морфологическая картина поздних гиперандрогенных акне характеризуется полиморфизмом и включает невоспалительные акне-элементы в виде открытых и закрытых комедонов и воспалительные акне-элементы- фолликулярные папулы и поверхностные пустулы, а также узловатые индуративные акне. При тяжелых формах обнаруживаются конглобатные акне с двумя комедонами на поверхности, абсцедирующие и кистозные элементы, синусы, рубцы.
В дифференциальной диагностике имеет значение локализация высыпаний в себорейных зонах, особенно - в области крупных и свободных сальных желез. Акне-элементы локализуются в основном на коже щек, висков, лба, подбородка, носогубных складок, реже - на боковой поверхности шеи, спине, груди, плечах.
Следует также определить рост, вес, индекс массы тела - ИМТ (в норме < 25) и соотношение объема талии и объема бедер - ОТ/ОБ (в норме < 0,85), а также выяснить, есть ли у больной дислипидемия.
ИМТ рассчитывается по следующей формуле:
Косвенные признаки инсулинорезистентности: ИМТ > 25 и ОТ/ОБ > 0,85.
Лабораторное и инструментальное обследование
Для дифференциальной диагностики, выбора терапии и при мониторинге в процессе системного лечения поздних гиперандрогенных акне у женщин необходимо провести следующие исследования и оценить указанные показатели.
1. Гормональные показатели сыворотки крови:
• ЛГ;
• ФСГ;
• соотношение ЛГ/ФСГ;
• тестостерон;
• дегидроэпиандростерон и его сульфат;
• кортизол;
• тиреотропный гормон ТТГ;
• свободный тироксин T4;
• 17-оксипрогестерон;
• пролактин;
• эстрадиол.
2. Биохимические показатели крови:
• холестерин;
• липиды;
• β-липопротеиды;
• триглицериды;
• сахар.
3. Глюкозотолерантный тест при подозрении на инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.
4. Иммунограмма.
5. Микробиологические исследования:
• микроскопия отделяемого из акне-элементов;
стр. 60
--------------------------------------------------------------------------------
• посев для определения чувствительности пропионбактерий, стафилоккоков к антибиотикам.
6. УЗИ органов малого таза и надпочечников, щитовидной железы.
7. Рентгенограмма черепа или эхоэнцефалограмма, РЭГ, ЭЭГ, КТ или МРТ (при необходимости).
Для оценки андрогенной функции яичников и надпочечников определяют уровни в крови Т, ДЭА и ДЭАС, Э2, 17-ОН-прогестерон, СССГ и кортизол; для оценки гонадотропной функции гипофиза - уровни ЛГ, ФСГ и пролактина. Функцию щитовидной железы оценивают по уровням ТТГ и свободного T4.
С учетом открытия новых патогенетических звеньев в развитии СПЯ для оценки состояния углеводного обмена необходимо проводить стандартный глюкозотолерантный тест (75 г глюкозы per os) с определением уровня глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак, через 30, 60 и 120 мин. Свидетельством в пользу инсулинорезистентности, как было упомянуто выше, являются также ИМТ > 25 и ОТ/ОБ > 0,85, а также дислипидемия.
Лечение гиперандрогенных акне
Общие принципы терапии заключаются в нормализации или снижении уровня андрогенов в результате патогенетической терапии основного заболевания.
Антиандрогенное действие лечебных средств в терапии акне может быть связано с:
• ингибированием синтеза андрогенов в яичниках или надпочечниках препаратами, селективно подавляющими гипофизарную секрецию гонадотропных гормонов (1-й этап патогенетического лечения);
• конкурентным блокированием андрогеновых рецепторов в коже, являющейся мишенью для дегидротестостерона;
• подавлением в ткани-мишени превращения тестостерона в более активный андроген посредством инактивации 5α-редуктазы.
По классическому определению, антиандрогены - это вещества, которые конкурируют с андрогеном в связывании с АР. Идеальный антиандроген должен обладать высокой специфичностью и сродством к АР, но лишен андрогенной активности. Таким образом, связывание и последующее действие андрогена предотвращается. В настоящее время в арсенале эндокринологов имеются следующие антиандрогенные препараты.
Ципротерона ацетат (андрокур) обладает антиандрогенными свойствами, блокируя образование андрогенрецепторных комплексов, что, в свою очередь, ведет к снижению синтеза тестостерона, а также активности 5α-редуктазы в коже. Эффективен в лечении акне и гирсутизма, вызываемых как повышением уровня андрогенов, так и гиперчувствительностью к ним. Кроме антиандрогенных свойств, андрокур обладает антигонадотропным и гестагенным действием. Он блокирует секрецию ЛГ, влияя на синтез андрогенов в яичниках, вследствие чего наблюдается уменьшение размеров кистозноизмененных яичников. Кроме того, в комбинации с эстрогенами андрокур, как и гестаген, предотвращает развитие гиперпластических процессов в эндометрии и обеспечивает нормальную менструальную функцию [2, 14, 18]. С этой целью применяется также препарат "Диане-35", представляющий собой комбинацию ципротерон ацетата и этинилэстрадиола. Препарат обладает антигонадотропным действием, повышает синтез ССГ за счет эстрогенного компонента - этинилэстрадиола, что ведет к снижению уровня свободного тестостерона.
Спиронолактон (верошпирон) - антагонист альдостерона, применяется в качестве диуретика при лечении легкой гипертензии, обладает антиандрогенными свойствами. Он ингибирует фермент цитохром Р-450, который необходим для синтеза андрогенов в стероидпродуцирующих клетках яичников и надпочечников. Спиронолактон ослабляет и андрогенный эффект ДГТ, занимая специфические места его связывания в тканях-мишенях, в том числе - в волосяных фолликулах [4, 11, 13, 16, 20].
Конечной целью патогенетического лечения овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза является восстановление овуляторной функции яичников и фертильности, нормализация стероидогенеза, профилактика онкологических заболеваний, ликвидация косметических проблем.
Существуют 2 основных метода лечения неопухолевой формы овариальной ги-
стр. 61
--------------------------------------------------------------------------------
перандрогении - консервативный и оперативный. Конечная цель лечения - восстановление овуляторной функции, которое возможно при нормализации овариального стероидогенеза.
Консервативное лечение включает:
• нормализацию массы тела; снижение ИМТ → снижение инсулинорезистентности → диета; применение ксеникала, меридиа;
• дегидратацию (при внутричерепной гипертензии);
• устранение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии; метформин и сенситайзеры к инсулину (пиоглитазон и др.);
• использование гестагенов 3-го поколения, комбинированных эстрогенгестагенных препаратов, антиандрогенов (андрокур, диане-35, верошпирон), агонистов дофамина (парлодел, абергин, норпролак).
Для стимуляции овуляции применяют также кломифенцитрат (клостилбегит, кломид), редко препараты с ФСГ-активностью (меногон, пурегон) и ЛГ-активностью (профази, прегнил).
При неэффективности консервативных методов лечения прибегают к оперативным. Последние включают традиционное хирургическое лечение - лапароскопическую клиновидную резекцию яичников, их электрокаутеризацию и лазерную вапоризацию [2].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бирюкова М. С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм. - М.: Знание-М, 2000.
2. Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И. И. Дедова - М.: Медицина, 2000.
3. Пищулин А. А., Карпова Е. А. // Русский медицинский журнал. Том 9. - 2001. - 2(121):93 - 98.
4. Репродуктивная эндокринология / Под ред. Йена С. С. К., Джаффе Р. Б. - М.: Медицина, 1998.
5. Суворова К. Н., Гомболевская С. Л., Камакина М. В. Гиперандрогенные акне у женщин. - М. - Новосибирск, 2000.
6. Barbieri R. L., Hornstein M. D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism:cause and effect // Endocrinol. Metab.Clin. North Am. - 1988; 17:685 - 697.
7. Barbieri R. L., Macris A., Ryan K. J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubation of human ovarian stroma and theca // Obstet Gynecol. - 1984; 64: 73 - 80.
8. Barbieri R. L., Ryan K. J. Hype-randrogenism, insulin resistance, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1983; 147:90 - 103.
9. Barbieri R. L., Smith S., Ryan K. J. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism // Fertil and Steril. - 1988; 50: 197 - 210.
10. Burgen G. A., Givens J. R. Insulin resistance and hyperandrogenism: clinical syndromes and possible mechanisms // Hemisphera Pablishing CO, Washington. DC. - 1988: 462 - 487.
11. Corvol P., Michaud A., Menard J. Antiandrogenic effect of spironolactone: Mechanism of action // Endocrinology. - 1975; 97:52.
12. Dunaif A. Insulin action in policystic ovary syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1999; 28: 341 - 359.
13. Gumming D. C., Yang C. J., Rebar R. W., Yen S. S. C. Treatment of hirsutism with spironolactone // JAMA. - 1982; 247:1295.
14. Kutten R., Rigaud C., Write R., Mauvais-Jarvis. Treatment of hirsutism by oral cyproteron acetate and percutaneous estradiol // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980; 51:1107.
15. Lergo R. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia // In "Gynecology and Obstetrics" ed. By J. J. Sciarra. - 1997; 5:29; 1 - 12.
16. Menard R. H., Guenther T. M., Kon H.,Gillette R. Studies on the distruction of adrenal and testicular cytochrome P-450 by spironolactone // J. Biol. Chem. - 1979; 254: 1726.
17. Moller D. E., Rlier J. S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and policystic ovarian syndrome // N. Engl. J. Med. - 1988; 319: 1526 - 1532.
18. Neumann R., Von R. Berswordt-Wallrade, Eiger W., Steinbeck, Hahn J. D. and Kramer. M. Aspects of androgen-dependent events as stuied by antiandrogens // Recent. Prog. Horm. Res. - 1970; 26: 337.
19. Plewig G., Kligman A. M. Acne and Rosacea. - Springer, 2000.
20. Shapiro G., Evron S. A novel use of spironolactone. Treatment of hirsutism // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1980; 51:429.
стр. 62
Опубликовано 15 октября 2007 года
Новые статьи на library.by:
МЕДИЦИНА:
Комментируем публикацию: ОБЗОР. РОЛЬ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АКНЕ
подняться наверх ↑
ССЫЛКИ ДЛЯ СПИСКА ЛИТЕРАТУРЫ
По стандарту ВАК Республики Беларусь
Стандарт используется в белорусских учебных заведениях различного типа.
По ГОСТу Российской Федерации
Для образовательных и научно-исследовательских учреждений РФ
Прямой URL на данную страницу для блога или сайта
Предполагаемый источник
Полностью готовые для научного цитирования ссылки. Вставьте их в статью, исследование, реферат, курсой или дипломный проект, чтобы сослаться на данную публикацию №1192468192 в базе LIBRARY.BY.
подняться наверх ↑
ПАРТНЁРЫ БИБЛИОТЕКИ рекомендуем!
подняться наверх ↑
ОБРАТНО В РУБРИКУ?
Уважаемый читатель! Подписывайтесь на LIBRARY.BY в VKновости, VKтрансляция и Одноклассниках, чтобы быстро узнавать о событиях онлайн библиотеки.
Добавить статью
Обнародовать свои произведения
Редактировать работы
Для действующих авторов
Зарегистрироваться
Доступ к модулю публикаций