Вступление
Инсулин - полипептидный
гормон, образованный 51 аминокислотами. Он
секретируется в кровь b-клетками островков
Лангерганса поджелудочной железы. Главная
функция инсулина - регуляция метаболизма белков,
жиров, углеводов. Это анаболический гормон. Его
эффекты на мышцы, печень и адипозную ткань:
стимуляция захвата клетками глюкозы,
аминокислот, жирных кислот; усиление синтеза
гликогена, белков, триглицеридов; стимуляция
гликолиза; а также торможение глюконеогенеза и
распада гликогена, белков и триглицеридов.
Секреция инсулина минимальна при голодании,
мышечной и нервной нагрузке, а также других
формах стресса, когда возрастает потребность в
использовании углеводов и жиров, и максимальна
после приема пищи.
Секреция инсулина
Секреция инсулина
контролируется изменениями концентраций
циркулирующих в крови нутриентов (глюкозы,
аминокислот, жирных кислот), гормонами
желудочно-кишечного тракта, секретируемыми в
нервно-гуморальную фазу сокоотделения (например,
ГИП, гастрин, секретин) и различными
нейромедиаторами (помимо классического
ацетилхолина можно назвать такие пептидные
медиаторы, как ВИП и холецистокинин).
Перечисленные гормоны и медиаторы обуславливают
так называемые энтероинсулярные стимулы
секреции инсулина. Следует отметить, что их
значение второстепенно; т. е. главными стимулами
служат "пищевые" стимулы. По мере того, как
концентрация, например, глюкозы в крови
увеличивается [обычно достигая уровня 6-9 ммоль/л
(норма: 5 ммоль/л)], стимулируется секреция
инсулина, и этот эффект усиливается гормонами
желудочно-кишечного тракта.
Показано, что эффекты
нутриентов на секреторную активность b-клеток
поджелудочной железы являются результатом их
прямого взаимодействия с клеточными мембранами
железистых клеток. Глюкоза и другие
подвергающиеся метаболизму питательные
вещества (включая некоторые аминокислоты и
жирные кислоты) транспортируются в b-клетки
островков Лангерганса, где в процессе их
метаболизма образуется АТФ. Считается, что
продукция АТФ обеспечивает стимул для начала
секреции инсулина изменением мембранного
потенциала, в конечном итоге обеспечивающим
поток ионов Са2+ в цитоплазму.
В состоянии покоя
мембранный потенциал (ПП) на внутренней
поверхности мембраны равен -50-70мВ. Как известно,
изменения ПП в большей степени контролируются
изменением мембранной проницаемости для калия. В
мембранах b-клеток существуют 2 типа калиевых
каналов (АТФ-чувствительные и Са-чувствительные),
оба из которых участвуют в секреции инсулина.
Образовавшийся АТФ
вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых
каналов. Это предотвращает выход К+ из клетки, что
является результатом накопления в ней
положительных зарядов и, соответственно,
деполяризации мембраны. По достижении порога
(снижение потенциала на 15 мВ) открываются
потенциал-чувствительные Са каналы, обеспечивая
поток ионов Са2+ в клетки. Са-чувствительные
калиевые каналы открываются по мере того, как Са2+
поступает в клетку, благодаря чему К+ выходит из
нее, восстанавливая ПП.
Ионы Са2+ обеспечивают
секрецию инсулина из секреторных гранул
несколькими путями:
1) Положительно
заряженные ионы Са2+ облегчают экзоцитоз (инсулин
секретируется из клеток именно таким путем),
уменьшая электростатическое отталкивание между
отрицательно заряженными поверхностями
плазматической мембраны и мембран секреторных
гранул.
2) Са2+ облегчает
передвижение гранул внутри клеток, т. к. влияет на
функцию сократительных белков, содержащих актин
и тубулин (микротрубочек и микрофиламентов).
3) Са2+ связывается с
калмодулином; это активирует фермент
аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ
в цАМФ. Этот вторичный посредник также
образуется в результате прямой активации АЦ
гормонами желудочно-кишечного тракта.
Циклический АМФ потенциирует секрецию инсулина
путем увеличения чувствительности b-клеток к
стимулирующему действию кальция. О клеточных
процессах, лежащих в основе увеличения
чувствительности b-клеток к Са2+, известно мало.
Предполагается, что активируются ферменты (такие
как протеинкиназы), влияющие на функционирование
митротрубочек и микрофиламентов.
4) Чувствительность
b-клеток к Са2+ увеличивается и другими вторичными
мессенджерами (инозитолтрифосфатом и
диацилглицеролом) предположительно таким же
путем. Эти вторичные посредники образуются при
взаимодействии нейромедиаторов
энтероинсулярной оси (асh, холецистокинин) с
фосфолипазой С, встроенной в плазматическую
мембрану.
Еще раз следует
подчеркнуть, что вышеперечисленные вторичные
мессенджеры служат для увеличения секреции
инсулина; тогда как главным стимулом служит
увеличение концентрации глюкозы.
Действие инсулина на
клетки
После секреции инсулина
в межклеточное пространство он проходит через
эндотелиальный барьер и попадает в кровь.
Недавно стал известен механизм захвата глюкозы
клетками. В этих клетках имеются небольшие
везикулы, содержащие специфические белковые
макромолекулы, которые называются
транспортерами глюкозы. Инсулин стимулирует
сплавление мембран везикул с плазматической
мембраной и активирует транспортеры глюкозы,
которые переносят глюкозу в клетку. Инсулин
отвечает за синтез фермента гексокиназы, который
фосфорилирует глюкозу, как только она проникает
в клетку. Эффекты гормона на клеточном уровне
достигаются путем активации или, наоборот,
торможения активности ферментов или же
изменением скорости синтеза ферментов на уровне
транскрипции и трансляции.
Путь трансмембранного
проведения гормонального сигнала -
тирозинкиназный. Инициация действия инсулина
обуславливается взаимодействием
гормон-рецептор. Рецепторы инсулина относятся к
семейству гетеротетрамерных рецепторов
тирозинкиназы. Они образованы двумя парами a и b
субъединиц, скрепленными дисульфидными
мостиками. Две a субъединицы формируют один
связывающий центр для лиганда. Образование Г-Р
комплекса обуславливает аутофосфорилирование
ферментов, "вмонтированных" в b субъединицы,
по остаткам тирозина; в результате чего
повышается ферментативная (тирозинкиназная)
активность рецептора. Сигнал передается дальше
посредством каскадных реакций:
1) Каскад ферментов
(киназ и фосфатаз) приводит к усилению или
торможению активности ферментов,
обуславливающих эффекты инсулина, путем
фосфорилирования или дефосфорилирования.
Например, инсулин оказывает стимулирующий
эффект на гликогенобразование, повышая
активность гликогенсинтетазы
(дефосфорилированием) и ингибируя
гликогенфосфорилазу.
2) Эффекты инсулина, как
уже упоминалось, могут также модулироваться
изменением скорости синтеза ферментов на уровне
транскрипции и трансляции. Этот путь включает в
себя: фосфорилирование каскада МАР-киназ ®
фосфорилирование с-myc (или c-fos) ® взаимодействие
с-myc (или с-fos) с с-myc(с-fos)-зависимыми элементами ДНК
® изменение скорости синтеза ферментов.
Патологические
процессы, связанные с нарушением молекулярных
механизмов секреции инсулина и его действия на
клетки
С глубокими нарушениями
углеводного и жирового обмена у человека связана
тяжелейшая эндокринная болезнь - сахарный
диабет. В настоящее время считают, что в основе
патогенеза диабета лежит сочетанное нарушение
регулирующего действия инсулина и, возможно,
ряда других гормонов на ткани; в результате чего
в организме возникает абсолютная или
относительная недостаточность инсулина,
сочетающаяся с абсолютным или относительным
избытком глюкагона или других
"диабетогенных" гормонов.
Дисбаланс действия
гормонов приводит соответственно к развитию
устойчивой гипергликемии (концентрация сахара в
крови выше 130 мг%), глюкозурии и полиурии.
Последние два симптома и дали название
заболеванию - сахарное мочеизнурение, или
сахарный диабет. Наряду с нарушением утилизации
и депонирования углеводов при диабете возникают
различные расстройства жирового обмена,
приводящие к гиперлипацидемии и, соответственно,
повышенному образованию кетоновых тел (это
обуславливает снижение рН-ацидоз).
Выделяют следующие
формы диабета:
При недостаточной
секреции инсулина развивается инсулин-зависимая
(инсулин-чувствительная) форма диабета.
При резко сниженной
чувствительности тканей-мишеней к инсулину
развивается неинсулин-зависимая
(инсулинрезистентная) форма.
Для лечения сахарного
диабета применяют различные препараты инсулина
(лишь при первой форме заболевания);
малоуглеводную диету; сахароснижающие
синтетические препараты-сульфанилмочевинные и
бигуанидные (эти лекарства стимулируют секрецию
инсулина и/или повышают чувствительность
клеток-мишеней к гормону).
Таким образом, знание
молекулярных механизмов секреции инсулина и
действия его на клетки необходимо для выяснения,
на каком уровне возник патологический процесс и
какой путь лечения диабета будет эффективным.
Использованная
литература:
Peter R. Flatt and Clifford J. Bailey. “Molecular
mechanisms of insulin secretion and insulin action”. Journal of Biological Education
(1991) 25 (1)
В. Б. Розен. Основы
эндокринологии (1994) |