Вы здесь:
МЕДИЦИНА
ОБЗОР. РОЛЬ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АКНЕ
Автор: Н. В. Гунина, С. А. Масюкова, А. А. Пищулин
Государственный институт усовершенствования врачей МЗ РФ, Эндокринологический научный центр РАМН
Одной из сложных задач дерматологии остается лечение поздних форм акне, в решении которой большое значение уделяется роли гормонов в патогенезе заболевания. Пациенток с поздними формами акне с целью выявления гиперандрогенных состояний необходимо тщательно обследовать у эндокринолога. При этом данная категория больных обычно обращается к дерматологу.
Рассмотрим роль половых стероидных гормонов в патогенезе акне, в том числе у женщин при гиперандрогенных состояниях. Именно эта категория пациентов - одна из самых проблемных в плане терапии.
Кожа и стеровдогенез Немецкий ученый С. Шмитц назвал кожу самой большой эндокринной железой в организме человека. Она принимает активное участие в метаболизме стероидных половых гормонов, в частности, в экстрагландулярном образовании андрогенов из стероидов-предшественников, являясь одновременно основной тканью-мишенью для половых стероидных гормонов, в частности андрогенов. Экскреция стероидов кожей приближается к уровню экскреции метаболитов стероидных гормонов с мочой, составляя 10 мг в сутки.
Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех стероидных гормонов, служит стероидный спирт холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени. Источники биосинтеза холестерина разнообразны, в частности глюкоза, пировиноградная кислота, жирные кислоты, аминокислоты. Все эти соединения катаболизируются и превращаются в молекулы активного ацетата, из которого последовательно строится ацетил-КоА, мевалоновая кислота, сквален, промежуточные стерины и, наконец, холестерин [1].
Конечные продукты биосинтеза половых стероидов, андрогенов и эстрогенов проходят путь превращений через общие предшественники - прегненолон и прогестерон (схема 1).
Схема 1. Биосинтез стероидных гормонов
стр. 55
--------------------------------------------------------------------------------
Источником андрогенов в организме женщин являются как яичники, так и кора надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТЕ Основной андроген надпочечников - дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС); яичников - тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, адипоцитах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭАС в андростендион и в конечном итоге в тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ); последние - самые активные андрогены.
Схема 2 иллюстрирует процесс происхождения тестостерона у женщин.
Действие половых гормонов на кожу осуществляется через специфические андрогенные рецепторы (АР), которые были обнаружены в различных андрогензависимых структурах, таких как клетки сосочкового слоя дермы, фибробласты, кератиноциты, эпителиальные клетки просвета апокриновых желез и секреторный отдел эккриновых сальных желез, а также в себоцитах и волосяных фолликулах. Основными кожными "мишенями" для половых стероидов являются эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты.
Недавние эксперименты с культивированными человеческими себоцитами показали, что эффект андрогенов зависит от локализации сальных желез в различных участках кожи, проявляясь, прежде всего, в андрогензависимых зонах.
Под воздействием андрогенов:
• усиливается дифференцировка и митотическая активность клеток эпидермиса;
• увеличивается синтез межклеточных липидов;
• увеличивается толщина эпидермального слоя;
• стимулируется рост и пигментация волос;
• усиливается продукция кожного сала;
• снижается синтез сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) в печени.
Под воздействием эстрогенов:
• тормозится рост волос в андрогензависимых зонах;
• угнетается продукция кожного сала;
• усиливается синтез ССГ.
Нарушения гормонального равновесия у пациентов с акне можно образно выразить следующим соотношением:
При этом всякое уменьшение знаменателя или увеличение числителя предполагает клиническое проявление акне.
Процесс образования акне-элементов представлен на схеме 3 (Plewig G., Kligman M., 1993, 2000 [19]).
Гиперсекреция сала - важное условие для формирования акне и часто коррелирует с тяжестью заболевания. Секреция кожного сала зависит от многих факторов: возраста, пола, температуры, биологического ритма. Но чаще всего этот показатель - индикатор андрогенной активности. Решающее значение при этом имеет:
• непосредственное влияние увеличенного содержания андогенов в крови на волосяные фолликулы и сальные железы;
Схема 2. Происхождение тестостерона у женщин [4]
стр. 56
--------------------------------------------------------------------------------
Схема 3. Андрогенная стимуляция
• повышение чувствительности клеток-мишеней, рецепторов половых стероидов к циркулирующим андрогенам;
• комбинация первых двух причин.
Под влиянием избытка андрогенов у женщин развивается синдром гиперандрогении, или "вирильный синдром", что клинически проявляется несвойственными женскому организму признаками - гирсутизмом, акне, себореей, андрогензависимой алопецией, барифонией, маскулинизацией фенотипа, гипертрофией и вирилизацией клитора. Совокупность признаков поражения кожи и ее придатков, возникающих в результате избытка андрогенов в женском организме (гирсутизм, акне, себорея и андрогензависимая алопеция), характеризуется термином "гиперандрогенная дермопатия".
В развитии гиперандрогенных состояний особую роль играют тестостерон и дигидротестостерон - самые активные андрогены.
Важным патогенетическим звеном при гиперандрогении является также нарушение связывания андрогенов специфическим ССГ. Связанные с ССГ стероиды недоступны для связывания с рецепторами в тканях-мишенях. Биологический эффект в клетках-мишенях оказывает свободная фракция половых стероидов. Следует обратить внимание на то, что связанная с альбуминами фракция также биологически активна. Таким образом, клинические проявления андрогенного эффекта коррелируют с уровнем свободного тестостерона, не связанного с ССГ.
У взрослых женщин концентрации ССГ в 2 раза выше, чем у взрослых мужчин. Это половое различие объясняется тем, что эстрогены стимулируют, а андрогены тормозят продукцию ССГ. У женщин с гирсутизмом и повышенным уровнем андрогенов концентрация ССГ ниже, чем у здоровых.
Ввиду столь высокой чувствительности синтеза ССГ к эстрогенной стимуляции и андрогенному торможению уровень этого белка в крови считается главным фактором, контролирующим соотношение между биологически активными андрогенами и эстрогенами. Это соотношение важно учитывать при интерпретации уровней гормонов в крови и их биологического действия на ткани-мишени.
Снижение концентрации ССГ происходит при введении прогестинов, при избытке глюкокортикоидов, например, при болезни Иценко-Кушинга, при избытке гормона роста, как это наблюдается при
стр. 57
--------------------------------------------------------------------------------
акромегалии и при дефиците тиреоидных гормонов. Избыток тиреоидных гормонов экзогенного или эндогенного происхождения сопровождается заметным повышением уровня ССГ. Таким образом, тиреоидные гормоны - единственные, кроме эстрогенов, стимулируют продукцию ССГ.
Термин "гиперандрогения" объединяет различные по патогенезу заболевания с общими клиническими симптомами.
Классификация гиперавдрогенных состояний [2]
1. Неопухолевые (функциональные) формы "истинной" гиперандрогении:
• синдром поликистозных яичников (гиперандрогенная дисфункция яичников);
• стромальный текоматоз яичников или гипертекоз;
• врожденная дисфункция коры надпочечников (классическая и неклассическая формы);
• гиперпролактинемия;
• гиперкортицизм;
• акромегалия.
2. Опухолевые формы "истинной" гиперандрогении:
• андрогенпродуцирующие (вирилизирующие) опухоли яичников (андробластомы, текомы, гранулезоклеточные опухоли, липидоклеточные опухоли и др.);
• андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы).
3. Транспортные формы гиперандрогении (снижение продукции ССГ печенью):
• гепатиты, цирроз;
• гипотиреоз;
• гипоэстрогения;
• прием экзогенных андрогенов, анаболических стероидов, глюкокортикоидов.
4. Рецепторная форма гиперандрогении (повышение активности 5α-редуктазы в клетках-мишенях или увеличение количества рецепторов в клетках-мишенях):
• наследственно-конституциональная (генетическая) форма;
• изменение активности 5α-редуктазной системы под влиянием внешних факторов (инсоляция и др.)
Чаще всего на прием к дерматологу приходят женщины с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) - причиной развития поздних акне, значительно реже встречаются пациентки с другими вышеперечисленными патологиями.
СПЯ (синдром Штейна-Левенталя, склерокистозные яичники, синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, гиперандрогенная дисфункция яичников) был впервые описан Штейном и Левенталем в 1935 г. Синдром связан с нарушением механизма гипоталамической регуляции гонадотропной функции гипофиза и ЛГ-зависимой овариальной гиперсекреции андрогенов гиперплазированной тека-тканью фолликулов и стромальными клетками. Патогномоничный признак СПЯ - двустороннее увеличение яичников. У женщин отмечаются нарушения менструального цикла, ановуляция, первичное или вторичное бесплодие, в 40% случаях - ожирение, встречается галакторея, выявляются нейровегетативные расстройства. Почти 90% больных отмечают прогрессирующий гирсутизм, при этом часто появляются и другие симптомы андрогензависимой дермопатии: акне, себорея, реже - алопеция. В выраженных случаях отмечаются симптомы вирильного синдрома - маскулинизация фигуры, барифония, гипертрофия и вирилизация клитора.
Кроме основных симптомов заболевания, клиническая картина характеризуется общими обменными нарушениями: дислипидемией, нарушением углеводного обмена, повышенным риском развития гиперпластических и опухолевых процессов со стороны гениталий.
Дислипидемия заключается в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижении уровня липопротеидов высокой плотности.
Нарушения углеводного обмена выражаются в развитии комплекса инсулинорезистентность-гиперинсулинемия, что в последнее время является основным направлением в изучении патогенетических звеньев СПЯ.
В начале 80-х годов исследователи обнаружили, что СПЯ связан с гиперинсулинемией; синдрому свойственны не только нарушение репродуктивной функции, но и метаболических процессов [6 - 9].
стр. 58
--------------------------------------------------------------------------------
На связь между гиперинсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в 1921 г. Achard и Thieris [17]. Они описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, и назвали это состояние "диабет бородатых женщин".
Позднее G. Burger [10] выявил прямую зависимость между уровнями инсулина и андрогенов у женщин с СПЯ и гиперандрогенией. Он высказал предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулинемия [3].
Прямая связь между овариальной гиперандрогенией и инсулинорезистентностью позволила по-новому взглянуть на патогенез СПЯ. При СПЯ очень часто наблюдается сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность возникает при ожирении, особенно - "верхнего" типа с преимущественным отложением жира на животе, плечах, шее. Возможно, большие жировые клетки при "верхнем" типе ожирения обладают повышенной устойчивостью к инсулину. Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулин через свои рецепторы к инсулину и рецепторы ИФР-1 (инсулиноподобные факторы роста) может оказывать непосредственное действие на синтез андрогенов текальными и стромальными клетками яичников. В то же время при СПЯ гиперинсулинемия как проявление инсулинорезистентности обнаруживается у больных и без ожирения. Причиной инсулинорезистентности является пострецепторный дефект передачи сигнала инсулина у части женщин с аномальным фосфорилированием серина инсулинового рецептора. Согласно A. Dunaif [12], примерно у 50% женщин с СПЯ наблюдается повышенное фосфорилирование серина инсулинового рецептора, что, в свою очередь, снижает активность тирозинкиназы и отражает пострецепторный дефект передачи сигнала инсулина.
Инсулин также может прямо подавлять продукцию ССГ печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. При этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза ССГ. Снижение уровня ССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного T (в норме 98% T находится в связанном состоянии) [15].
При поздних гиперандрогенных акне клиническая морфология акне-элементов в основном соответствует картине "истинных" себорейных акне подросткового и юношеского возраста, поэтому особое внимание следует уделить анамнезу (состоянию менструальной функции, фертильности), а при осмотре - внешним проявлениям маскулинизации и сопутствующим дермопатиям.
Манифестация симптомов гиперандрогенной дермопатии при СПЯ часто совпадает с внешними и внутренними перегрузками, например с периодом менархе, началом половой жизни, родами, стрессом, перенесенной нейроинфекцией. Избыточное образование тестостерона и андростендиона происходит в малых зреющих фолликулах, имеющих 6 - 8 мм в диаметре. СПЯ часто сопровождается повышенным уровнем ЛГ и нормальным или несколько сниженным уровнем ФСГ (в норме соотношение ЛГ/ФСГ должно быть не более 3) [19].
У 1/3 больных в первую очередь появляются акне и себорея, а гирсутизм обнаруживается позднее (в среднем - в 16 лет). У здоровых девочек физиологические акне нередко возникают еще в пубертате, в 8- 9 лет (адренархе), значительно раньше других внешних признаков полового созревания и менархе.
Опухоли, индуцирующие акне, могут наблюдаться в любом возрасте, но чаще - у взрослых женщин.
В молодом возрасте у спортсменок иногда появляются допинговые акне (бодибилдинговые акне) - это особый вариант андрогениндуцированных акне, возникающих при бесконтрольном употреблении анаболических средств, их смесей с витаминами B1 , B6 , B12 . Анаболические гормоны - это производные андрогенов, т.е. их можно рассматривать как экзогенные андрогены. Допинговые акне очень похожи на акне при эндогенной гиперандрогении. Они проявляются гиперплазией сальных желез, себореей, акне-элементами разной степени тяжести, вирилизацией с огрубением голоса и нарушением менструального цикла [15].
стр. 59
--------------------------------------------------------------------------------
Длительность течения поздних акне различна. Акне, индуцированные опухолями, исчезают после удаления последних. При СПЯ больные могут страдать ими до угасания гормональной функции яичников; допинговые акне исчезают после отмены андрогенных анаболиков. В большинстве случаев появление гиперандрогенных акне не связано со сроками наступления менструации, в отличие от предменструальных акне, которые циклически наблюдаются перед менструацией в виде воспалительных фолликулитов на коже подбородка и нижней части лица в ответ на повышение уровня прогестерона, так как последний снижает синтез ССГ, что, в свою очередь, ведет к высвобождению свободного тестостерона. Предменструальные акне спонтанно исчезают после менструации.
При сборе анамнеза прежде всего следует выяснить: возраст пациентки на момент обследования и дебюта акне; длительность течения акне; эффективность ранее проводимой терапии; последовательность появления гиперандрогенных дермопатий; наличие наследственной предрасположенности (диабет, повышенное оволосение у родственников); нет ли у пациентки пристрастия к употреблению витаминных и анаболических препаратов; не получает ли она лечение противоэпилептическими, противотуберкулезными, психотропными средствами; наблюдается ли пациентка у гинеколога (возраст адренархе, телархе, менархе, характер менструальной функции, фертильность, гормональная контрацепция), эндокринолога, психоневролога.
Приступая к клиническому осмотру, следует оценить морфотип пациентки (андрогенный или нормальный женский), тщательно осмотреть ее кожный покров. Клинико-морфологическая картина поздних гиперандрогенных акне характеризуется полиморфизмом и включает невоспалительные акне-элементы в виде открытых и закрытых комедонов и воспалительные акне-элементы- фолликулярные папулы и поверхностные пустулы, а также узловатые индуративные акне. При тяжелых формах обнаруживаются конглобатные акне с двумя комедонами на поверхности, абсцедирующие и кистозные элементы, синусы, рубцы.
В дифференциальной диагностике имеет значение локализация высыпаний в себорейных зонах, особенно - в области крупных и свободных сальных желез. Акне-элементы локализуются в основном на коже щек, висков, лба, подбородка, носогубных складок, реже - на боковой поверхности шеи, спине, груди, плечах.
Следует также определить рост, вес, индекс массы тела - ИМТ (в норме < 25) и соотношение объема талии и объема бедер - ОТ/ОБ (в норме < 0,85), а также выяснить, есть ли у больной дислипидемия.
ИМТ рассчитывается по следующей формуле:
Косвенные признаки инсулинорезистентности: ИМТ > 25 и ОТ/ОБ > 0,85.
Лабораторное и инструментальное обследование
Для дифференциальной диагностики, выбора терапии и при мониторинге в процессе системного лечения поздних гиперандрогенных акне у женщин необходимо провести следующие исследования и оценить указанные показатели.
1. Гормональные показатели сыворотки крови:
• ЛГ;
• ФСГ;
• соотношение ЛГ/ФСГ;
• тестостерон;
• дегидроэпиандростерон и его сульфат;
• кортизол;
• тиреотропный гормон ТТГ;
• свободный тироксин T4;
• 17-оксипрогестерон;
• пролактин;
• эстрадиол.
2. Биохимические показатели крови:
• холестерин;
• липиды;
• β-липопротеиды;
• триглицериды;
• сахар.
3. Глюкозотолерантный тест при подозрении на инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.
4. Иммунограмма.
5. Микробиологические исследования:
• микроскопия отделяемого из акне-элементов;
стр. 60
--------------------------------------------------------------------------------
• посев для определения чувствительности пропионбактерий, стафилоккоков к антибиотикам.
6. УЗИ органов малого таза и надпочечников, щитовидной железы.
7. Рентгенограмма черепа или эхоэнцефалограмма, РЭГ, ЭЭГ, КТ или МРТ (при необходимости).
Для оценки андрогенной функции яичников и надпочечников определяют уровни в крови Т, ДЭА и ДЭАС, Э2, 17-ОН-прогестерон, СССГ и кортизол; для оценки гонадотропной функции гипофиза - уровни ЛГ, ФСГ и пролактина. Функцию щитовидной железы оценивают по уровням ТТГ и свободного T4.
С учетом открытия новых патогенетических звеньев в развитии СПЯ для оценки состояния углеводного обмена необходимо проводить стандартный глюкозотолерантный тест (75 г глюкозы per os) с определением уровня глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак, через 30, 60 и 120 мин. Свидетельством в пользу инсулинорезистентности, как было упомянуто выше, являются также ИМТ > 25 и ОТ/ОБ > 0,85, а также дислипидемия.
Лечение гиперандрогенных акне
Общие принципы терапии заключаются в нормализации или снижении уровня андрогенов в результате патогенетической терапии основного заболевания.
Антиандрогенное действие лечебных средств в терапии акне может быть связано с:
• ингибированием синтеза андрогенов в яичниках или надпочечниках препаратами, селективно подавляющими гипофизарную секрецию гонадотропных гормонов (1-й этап патогенетического лечения);
• конкурентным блокированием андрогеновых рецепторов в коже, являющейся мишенью для дегидротестостерона;
• подавлением в ткани-мишени превращения тестостерона в более активный андроген посредством инактивации 5α-редуктазы.
По классическому определению, антиандрогены - это вещества, которые конкурируют с андрогеном в связывании с АР. Идеальный антиандроген должен обладать высокой специфичностью и сродством к АР, но лишен андрогенной активности. Таким образом, связывание и последующее действие андрогена предотвращается. В настоящее время в арсенале эндокринологов имеются следующие антиандрогенные препараты.
Ципротерона ацетат (андрокур) обладает антиандрогенными свойствами, блокируя образование андрогенрецепторных комплексов, что, в свою очередь, ведет к снижению синтеза тестостерона, а также активности 5α-редуктазы в коже. Эффективен в лечении акне и гирсутизма, вызываемых как повышением уровня андрогенов, так и гиперчувствительностью к ним. Кроме антиандрогенных свойств, андрокур обладает антигонадотропным и гестагенным действием. Он блокирует секрецию ЛГ, влияя на синтез андрогенов в яичниках, вследствие чего наблюдается уменьшение размеров кистозноизмененных яичников. Кроме того, в комбинации с эстрогенами андрокур, как и гестаген, предотвращает развитие гиперпластических процессов в эндометрии и обеспечивает нормальную менструальную функцию [2, 14, 18]. С этой целью применяется также препарат "Диане-35", представляющий собой комбинацию ципротерон ацетата и этинилэстрадиола. Препарат обладает антигонадотропным действием, повышает синтез ССГ за счет эстрогенного компонента - этинилэстрадиола, что ведет к снижению уровня свободного тестостерона.
Спиронолактон (верошпирон) - антагонист альдостерона, применяется в качестве диуретика при лечении легкой гипертензии, обладает антиандрогенными свойствами. Он ингибирует фермент цитохром Р-450, который необходим для синтеза андрогенов в стероидпродуцирующих клетках яичников и надпочечников. Спиронолактон ослабляет и андрогенный эффект ДГТ, занимая специфические места его связывания в тканях-мишенях, в том числе - в волосяных фолликулах [4, 11, 13, 16, 20].
Конечной целью патогенетического лечения овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза является восстановление овуляторной функции яичников и фертильности, нормализация стероидогенеза, профилактика онкологических заболеваний, ликвидация косметических проблем.
Существуют 2 основных метода лечения неопухолевой формы овариальной ги-
стр. 61
--------------------------------------------------------------------------------
перандрогении - консервативный и оперативный. Конечная цель лечения - восстановление овуляторной функции, которое возможно при нормализации овариального стероидогенеза.
Консервативное лечение включает:
• нормализацию массы тела; снижение ИМТ → снижение инсулинорезистентности → диета; применение ксеникала, меридиа;
• дегидратацию (при внутричерепной гипертензии);
• устранение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии; метформин и сенситайзеры к инсулину (пиоглитазон и др.);
• использование гестагенов 3-го поколения, комбинированных эстрогенгестагенных препаратов, антиандрогенов (андрокур, диане-35, верошпирон), агонистов дофамина (парлодел, абергин, норпролак).
Для стимуляции овуляции применяют также кломифенцитрат (клостилбегит, кломид), редко препараты с ФСГ-активностью (меногон, пурегон) и ЛГ-активностью (профази, прегнил).
При неэффективности консервативных методов лечения прибегают к оперативным. Последние включают традиционное хирургическое лечение - лапароскопическую клиновидную резекцию яичников, их электрокаутеризацию и лазерную вапоризацию [2].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бирюкова М. С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм. - М.: Знание-М, 2000.
2. Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И. И. Дедова - М.: Медицина, 2000.
3. Пищулин А. А., Карпова Е. А. // Русский медицинский журнал. Том 9. - 2001. - 2(121):93 - 98.
4. Репродуктивная эндокринология / Под ред. Йена С. С. К., Джаффе Р. Б. - М.: Медицина, 1998.
5. Суворова К. Н., Гомболевская С. Л., Камакина М. В. Гиперандрогенные акне у женщин. - М. - Новосибирск, 2000.
6. Barbieri R. L., Hornstein M. D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism:cause and effect // Endocrinol. Metab.Clin. North Am. - 1988; 17:685 - 697.
7. Barbieri R. L., Macris A., Ryan K. J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubation of human ovarian stroma and theca // Obstet Gynecol. - 1984; 64: 73 - 80.
8. Barbieri R. L., Ryan K. J. Hype-randrogenism, insulin resistance, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1983; 147:90 - 103.
9. Barbieri R. L., Smith S., Ryan K. J. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism // Fertil and Steril. - 1988; 50: 197 - 210.
10. Burgen G. A., Givens J. R. Insulin resistance and hyperandrogenism: clinical syndromes and possible mechanisms // Hemisphera Pablishing CO, Washington. DC. - 1988: 462 - 487.
11. Corvol P., Michaud A., Menard J. Antiandrogenic effect of spironolactone: Mechanism of action // Endocrinology. - 1975; 97:52.
12. Dunaif A. Insulin action in policystic ovary syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1999; 28: 341 - 359.
13. Gumming D. C., Yang C. J., Rebar R. W., Yen S. S. C. Treatment of hirsutism with spironolactone // JAMA. - 1982; 247:1295.
14. Kutten R., Rigaud C., Write R., Mauvais-Jarvis. Treatment of hirsutism by oral cyproteron acetate and percutaneous estradiol // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980; 51:1107.
15. Lergo R. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia // In "Gynecology and Obstetrics" ed. By J. J. Sciarra. - 1997; 5:29; 1 - 12.
16. Menard R. H., Guenther T. M., Kon H.,Gillette R. Studies on the distruction of adrenal and testicular cytochrome P-450 by spironolactone // J. Biol. Chem. - 1979; 254: 1726.
17. Moller D. E., Rlier J. S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and policystic ovarian syndrome // N. Engl. J. Med. - 1988; 319: 1526 - 1532.
18. Neumann R., Von R. Berswordt-Wallrade, Eiger W., Steinbeck, Hahn J. D. and Kramer. M. Aspects of androgen-dependent events as stuied by antiandrogens // Recent. Prog. Horm. Res. - 1970; 26: 337.
19. Plewig G., Kligman A. M. Acne and Rosacea. - Springer, 2000.
20. Shapiro G., Evron S. A novel use of spironolactone. Treatment of hirsutism // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1980; 51:429.
стр. 62
Комментарии:
ИНФОРМАЦИЯ ПО РЕФЕРАТУ:
СТУДЕНТАМ! Уважаемые пользователи нашей Коллекции! Мы напоминаем, что наша коллекция общедоступная. Поэтому может случиться так, что ваш одногруппник также нашел эту работу. Поэтому при использовании данного реферата будьте осторожны. Постарайтесь написать свой - оригинальный и интересный реферат или курсовую работу. Только так вы получите высокую оценку и повысите свои знания.
Если у вас возникнут затруднения - обратитесь в нашу Службу заказа рефератов. Наши опытные специалисты-профессионалы точно и в срок напишут работу любой сложности: от диссертации до реферата. Прочитав такую качественную и полностью готовую к сдаче работу (написанную на основе последних литературных источников) и поработав с ней, вы также повысите ваш образовательный уровень и сэкономите ваше драгоценное время! Ссылки на сайт нашей службы вы можете найти в левом большом меню.
ВЕБ-ИЗДАТЕЛЯМ! Копирование данной работы на другие Интернет-сайты возможно, но с разрешения администрации сайта! Если вы желаете скопировать данную информацию, пожалуйста, обратитесь к администраторам Library.by. Скорее всего, мы любезно разрешим перепечатать необходимый вам текст с маленькими условиями! Любое иное копирование информации незаконно.
Поиск по БЕЛОРУССКИМ рефератам 
